|
|
16 Nisan 2021, 10:58
|
#1 |
 |
MikroRNA Ve MRNA Bozunmasi
Akciger kanseri (LC), dunya capinda kadin ve erkeklerde kansere bagli olumlerin birincil nedenlerinden biri olmaya devam etmektedir. 2020 yilinda, sadece Amerika BirlesIk Devletleri’nde LC’ye bagli yaklasIk 228.820 yeni vaka ve 135.720 olum bildirilmistir. LC, kucuk hucreli olmayan akciger kanseri (NSCLC) ve kucuk hucreli akciger kanseri (SCLC) olarak kategorize edilir. Bu iki ana alt tip, belirgin intra-tumor heterojenitesine sahiptir, ayrica mutasyonlara ve itici guclere gore siniflandirilir. Bu hastaligin cogunlugu adenokarsinom, skuamoz hucreli karsinom ve buyuk hucreli karsinomu iceren NSCLC kategorisine girer. Vakalarin yaklasIk % 10-15’i SCLC’ye aittir ve SCLC-A, SCLC-N, SCLC-Y ve SCLC-P alt tipleri olarak kategorize edilir. Son yirmi yilin istatistikleri, NSCLC icin 5 yillik sagkalimin % 20’den az ve SCLC icin yaklasIk % 5 oldugunu gostermistir.
NSCLC’de hedefleme icin rutin olarak arastirilan onkojenlerden bazilari, Kirsten sican sarkomu viral onkojen homologu (KRAS), epidermal buyume faktoru reseptoru (EGFR) ve ekinoderm mikrotubul ile iliskili protein benzeri 4-anaplastik lenfoma kinazi (EML4-ALK) icerir. SCLC’de yer alan genler arasinda poli [ADP-riboz] polimeraz (PARP), delta benzeri protein 3 (DLL3), aurora kinazlar ve vaskuler endotelyal buyume faktoru (VEGF) bulunur. Akciger kanseri hastalarinin yaklasIk % 30’u, aktive edici KRAS mutasyonlarini barindirir, bu da onu LC tedavisi icin potansiyel bir ilac hedefi haline getirir. Bununla birlikte, ilaclari hedefleyen mutant KRAS, uzun yillardir gelistirilmekte ve gunumuzde klinik deneylerde degerlendirilmektedir. Benzer sekilde, EGFR mutasyonlarini barindiran hastalarda tirozin kinaz inhibitorleri ile tedavi, genel sagkalimi (OS) iyilestirmede nispeten etkisiz olmustur.MikroRNA ve MRNA Bozunmasi SCLC tedavilerinde de benzer bosluklar vardir, ornegin, cogu hasta kemoterapilere karsi direnc gelistirir ve reseptor antijenlerinin kisitli ekspresyonu (PD1 / PD-L1) nedeniyle, immunoterapiler dar bir aktivite araligi gosterir. Halen mevcut terapotik yaklasimlarin basarisizliginin ana nedeni, gen mutasyonlari, kanser kok hucreleri, onkojenlerin asiri ekspresyonu ve tumor baskilayici genlerin silinmesi veya inaktivasyonu ile iliskili ilac direncinin gelismesidir. Kolektif sonuclar, LC hastalarini kurtarmak icin denenmis ve dogrulanmis terapotik rejimin eksIk oldugunu ve beklenen olmaya devam ettigini gostermistir. Bu sinirlamalarin ustesinden gelmek icin, RNA interferansi (RNAi) ve RNA tabanli terapotikler alaninda hizla buyuyen bir ilgi vardir. Cunku birkac calisma, spesifik genlerin susturulmasinin veya terapotik proteinlerin asiri ekspresyonunun immunoterapi veya kemo ile etkili bir kombinasyon yontemi olarak hizmet edebilecegini gostermistir. Son yillarda, RNA terapotiklerinin kemoterapi ve immunoterapi ile kullanimina etkili olmustur ve farkli kanser tedavilerinin gelistirilmesi icin aktif bir arastirma noktasi olarak ortaya cikmistir. Adaptif hucre transferi (ACT) terapisinin kendi kendine teslim eden RNA interferansi (RNAi) ile kombinasyonu, proteinlere cevrilmeden once ilgili mRNA’lari indirgeyerek kontrol noktasi proteinlerinin ekspresyonunu asagi regule etmek icin gelistirilmistir. Bu kombinasyonlar ayrica ilac direncinin ustesinden gelir ve kemo ve immunoterapinin etkinligini gelistirir. RNA terapotikleri, gen susturma ve asiri ekspresyon, enzim kinetiginin manipulasyonu, duyarlilastirma ve immun aktivasyon dahil olmak uzere bircok yolu module edebilir. Ek olarak, kodlamayan RNA’lar alanindaki ilerlemeler, bunlarin normal hucre fizyolojisi veya farkli molekuler yolaklarin duzenlenmesindeki rolunu ortaya koymustur. Ayrica cesitli patolojilerde kodlamayan RNA’larin dogrudan rolunu gosteren calismalar, RNA tabanli terapotiklerin gelisimini desteklemistir. MikroRNA’lar MikroRNA’lar (miRNA’lar veya miR’ler), stabiliteyi duzenleyerek veya mRNA bozunmasini indukleyerek endojen RNAi’yi tetikleyen kisa kodlamayan RNA’lardir. MiRNA’lar, hucre dongusu ilerlemesi, kanser gelisimi ve ilerlemesi, metabolizma, diyabet, bulasici hastaliklar, kas distrofisi ve bagisIklik dahil olmak uzere cesitli fizyolojik ve patofizyolojik ilerlemelerde cesitli rollere sahiptir. Bu nedenle miRNA’lar, varsayilan ilac hedefleri icin onemli bir siniftir. MiRNA’larin biyojenezi sistematik bir sureci izler. Ilk veya birincil miRNA zinciri cekirdekte kopyalanir. Birincil miRNA zincirine gomulu olan miRNA firkete yapisi DROSHA ve DICER (her ikisi de RNase III ailesine aittir) tarafindan sirayla islenir ve sonunda 21-22 nukleotidden olusan olgun bir miRNA olarak ortaya cikar. Olgun miRNA dizisi daha sonra RISC kompleksine yuklenir ve hedef genin 3′-cevrilmemis bolgesi (UTR) ile baglanarak gen ekspresyonunu module eder. Gen ekspresyonunun inhibisyonu dogrudan miRNA’nin hedef mRNA’nin tamamlayiciligina baglidir. MikroRNA ve MRNA BozunmasiMiRNA’lar, gen ekspresyonunun inhibisyonuna ek olarak, transkripsiyonel regulasyonu da module eder. Son calismalar, miRNA’larin farkli genlerin promoter bolgesindeki CpG adalarinin metilasyonunu duzenledigini ve boylece epigenetik modifikasyonlar yoluyla dogrudan transkripsiyonel duzenlemeleri duzenledigini gostermistir. MiRNA ve siRNA icin birincil etki modu benzerdir, cunku her ikisi de hedeflenen gen susturma icin RISC kompleksi olusturur. Temel fark, siRNA’larin % 100 tamamlayicilikla bozulmus veya mRNA cevirisini inhibe etmesi, dolayisiyla hedef spesifikligi tam olarak takip etmesidir. Buna karsilik, miRNA’lar genellikle eksIk tamamlayicilikla baglanir ve dilimleyiciden bagimsiz yollar araciligiyla gen susturma gerceklestirir. MiRNA’lar, mRNA’nin 3′-UTR’sini hedefler, gen ekspresyonunu bastirir veya stabilitesini azaltir. Cunku miRNA’lar dusuk tamamlayicilikla hareket edebilir, bu nedenle, birden fazla hedefleri olabilir. Ancak birincil guvenlik kontrolu, kusurlu baz eslesmesinin sinirlandirilmasidir ve aksi takdirde, bir miRNA binlerce geni etkileyebilir. Ilginc bir sekilde, ASO’lar RISC kompleksindeki kucuk RNA molekullerine dogrudan baglanarak miRNA inhibisyonu icin gelistirilmis ve kullanilmistir, bu ASO’lar antagomirler veya anti-miR’ler olarak bilinir. SPC3649 olarak da bilinen Miravirsen, kronik hepatit C virusunu (HCV) tedavi etmek icin tasarlanmis ilk anti-miRNA ilacidir ve karacigere ozgu miR-122’nin aktivitesini hedefler. HCV RNA’nin 5′-UTR’si, miR-122 icin viral RNA’yi stabilize eden iki baglanma bolgesinden olusur. Miravirsen, miR-122’yi sekestre ederek bu baglanmayi inhibe ederek onu eksonukleaz degradasyonu icin hazir hale getirir, replikasyonu azaltir ve boylece viral yuku azaltir. Bununla birlikte, yeni mutasyonlarin gelismesiyle birlikte hasta serumunda viral iyilesme ve Miravirsen’e direnc gozlenmistir. Benzer sekilde, baska bir anti-miR ilaci olan RG-101, miR-122’ye karsi tasarlanmis (Regulus Therapeutics tarafindan) ve HCV enfeksiyonlarini kontrol etmek icin kullanilmistir, ancak klinik calismalarda genel sonuclari iyilestirmede basarisiz olunmustur. MikroRNA ve MRNA BozunmasiBenzer sekilde, RG-101, miR-122’nin baglanma bolgelerindeki (HCV genomunun 5 ‘UTR’sinde) ikamelerle birlikte viral geri tepmeyi induklemis ve direnc gelistirmistir. Baska bir klinik calismanin sonuclari, RG-101 ile tedavinin, HCV enfeksiyonunu kontrol eden dogal oldurucu (NK) hucre populasyonunu geri yukledigini ileri surulmustur. Yakin zamanda yapilan bir klinik calisma, HCV hastalari icin, RG-101 ve GSK2878175’in (nukleozid olmayan bir NS5B polimeraz inhibitoru) kombinasyon rejiminin, tek seferlik bir tedavi gelistirme potansiyelini ortaya koymustur. Bazi gruplar ayrica kanser, bobrek ve diger hastaliklar icin miR-21, miR-17, miR-155 ve miR-29’a karsi anti-miR ilaclar gelistirmektedir. Bu miRNA’lar (ozellikle miR-21), akciger kanseri olusumunda, ilerlemesinde ve metastazinda cesitli bir role sahiptir, bu nedenle bu anti-miR’ler, akciger kanseri icin etkili bir terapi olarak da kullanilabilir. Sterik blok ASO’lar da spesifik miRNA’lari hedeflemek icin gelistirilmektedir. Bu oligonukleotidler, miRNA’larin hedef mRNA ile duzenleyici etkilesimlerini engeller, boylece hastaliklara ozgu miRNA’larin aktivitesini asagi regule etmek icin onemli bir strateji saglar. Bununla birlikte akciger kanseri tedavilerinde anti-miRs / ASO’larin ilgili raporlarinin ve cikarimlarinin ayrintilari olarak arastirilmalidir. ALİNTİ ~ |
|
|
| Konuyu Toplam 1 Üye okuyor. (0 Kayıtlı üye ve 1 Misafir) | |
|
|
Normal
