Akciğer Kanseri (LC) Tedavisinde RNAİ - IRCRehberi.Net- Türkiyenin En iyi IRC ve Genel Forum Sitesi

CeReN · 14 Nisan 2021, 11:39

Akciger kanseri (LC), kucuk hucreli olmayan akciger kanseri (NSCLC) ve kucuk hucreli akciger kanseri (SCLC) temel olarak iki alt tipi iceren heterojen bir hastaliktir ve dunya capinda onde gelen olum nedeni olmaya devam etmektedir. Tedavilerdeki son gelismelere ragmen, LC’nin 5 yillik genel sagkalim orani % 20’nin altinda kalmaktadir. Mevcut terapotik yaklasimlarin etkinligi, dogal veya edinilmis ilac direnci ve ciddi hedef disi etkiler nedeniyle tehlikeye atilir. Bu nedenle, yenilikci ve etkili terapotik yaklasimlarin belirlenmesi ve gelistirilmesi, LC icin kritik bir sekilde umut vaat etmektedir. RNA biyolojisi alaninda bir donum noktasida RNA aracili gen inhibisyon teknolojilerinin gelistirilmesidir.
Farkli RNA’larin coklu kanser yolaklarindaki kritik duzenleyici rolu, onlari antikanser tedavileri gelistirmek icin zengin bir hedef kaynagi ve yenilikci araclar haline getirir. Antisens dizilerinin, kisa mudahaleci RNA’larin (siRNA’lar), mikroRNA’larin (miRNA’lar veya miR’ler), anti-miR’lerin ve mRNA tabanli platformlarin tanimlanmasi, LC’ye karsi klinik oncesi ve erken klinik degerlendirmede buyuk umut vaat etmektedir. RNA temelli tedaviler, son yillarda LC de dahil olmak uzere coklu maligniteler icin klinik calismalarda onemli olcude genisledi ve test edilmistir.

RNA terapisi ile ilgili calismalar, bu molekullerin cesitli genleri inhibe ederek coklu hucresel yollari duzenleme konusunda muazzam bir potansiyele sahip oldugu ileri surulmustur. Birden fazla yolun ayni anda hedeflenmesinin kolayligi, tumor buyumesi, metastaz ve ilac direnci gibi kanserin farkli yonlerini hedeflemek icin RNA tabanli terapotik platformda bir avantaj saglar. Tumorlerin cogu mutasyonel cesitlilik sergilediginden, cerrahi ve kemoterapi de dahil olmak uzere mevcut kanser tedavi yontemleri, ozellikle ileri evre tumorler icin ideal yaklasimlardan uzaktir. Bu mutasyonel heterojenlikler kanser progresyonunda, kemo direncte ve immun kacista onemli bir rol oynar. Bu nedenle, geleneksel hedefli tedaviler (ilac hedefi olarak protein iceren) yerine, RNA tabanli tedavi stratejileri potansiyel olarak ustundur, cunku kanser tedavileri icin gelistirilmis ilac benzeri ozelliklere sahip cesitli bir hedef araliga sahiptirler.Akciger Kanseri (LC) Tedavisinde RNAI

Baz duzenleme, RNA’yi hedefleyen kucuk molekuller, sentetik antisens oligonukleotidlerin (ASO’lar) kullanimi ve eksojen olarak eksprese edilen mRNA’lar dahil olmak uzere kanser hucrelerinde RNA duzeyinde gen islevini module etmek icin cesitli yaklasimlar kullanilmistir. RNA tabanli terapotik modalitelerin vaadi, SARS-CoV-2 virusunun (COVID-19) neden oldugu hastaligin tedavisinde mRNA asisi yaklasiminin basarili sonuclari, Patisiran’in ABD Gida ve Ilac Dairesi (FDA) onayi (kalitsal transtiretin amiloidoz icin ilk RNAi bazli tedavi), Givosiran (akut aralikli porfiri icin RNAi ilaci) ve kanser icin yeni bir terapotik strateji olarak RNA parcalarini kesfetmek icin guclu bir gerekce saglar. Zaman, guvenlik, farmakokinetik ve etki acisindan son gelismeler, potansiyel antikanser tedavileri gelistirmek icin RNA arac kutusunun arastirilmasi icin daha fazla destek saglamaktadir.

LC’de RNAI Tedavileri
RNAi gruplari, mRNA bozunmasini indukleyerek veya ceviri mekanizmasinin baglanma bolgelerini inhibe ederek hedef genleri etkili bir sekilde bastiri. Siklooksijenaz-2 (COX-2), LC’de kanser progresyonunu, metastazi, metabolizmayi ve tumor bagisIkligini duzenleyen onemli bir ilac hedefidir. Bununla birlikte, mevcut COX-2 inhibitorleri, klinik etkinlik gostermede basarisiz olmustur. Dogrudan COX-2 inhibisyonu yerine, delta-5-desaturazin (D5D) ortadan kaldirilmasi, arasidonik asit (COX-2 icin bir substrat) olusumunu sinirlayan ve dihomo-linolenik asidin peroksidasyonunu tesvik eden benzersiz bir yaklasim sunar. Pang vd D5D siRNA’sini epitelyal hucre adhezyon molekulu (EpCAM) aptamerleriyle birlikte, akciger kanseri hucre dizilerinde ve fare modellerinde hedefe ozgu birikim, D5D knockdown ve 8-HOA olusumunu sergileyen uc yollu baglanti RNA nanopartikullerine dahil etmistir. Bu D5D siRNA yuklu nanopartikuller, akciger kanseri hucrelerinin proliferasyonunu inhibe etmis ve YAP1 / TAZ eksenini baskilayarak apoptozu induklemistir.

Tek nukleotid polimorfizmi (SNP’ler) ve lncRNA’lar, LC’de onemli bir rol oynar. LC riskiyle iliskili SNP’lerin ve lncRNA’larin analizi, oksidatif strese duyarli, serinden zengin 1 antisens RNA1’i (OSER-AS1) prognostik biyobelirtec ve terapotik hedef olarak tanimlamistir. Tumor dokularinda OSER1-AS1’in asagi regulasyonu, NSCLC hastalarinda kotu OS ile iliskilidir. Myc, RNA baglayici protein ELAVL,like 1 (ELAVL1) ve 3′-ucunda hsa-miR-17-5p tarafindan da hedeflenen OSER-AS1 promoterini baskilar. OSER1-AS1, ELAVL1 icin bir tuzak gorevi gormus ve hedef mRNA ile etkilesimini engellemistir. OSER1-AS1 ile tedavi, ksenogreft LC tumorlerinin buyumesinin ve metastazinin inhibisyonu ile sonuclanmistir.
Akciger Kanseri (LC) Tedavisinde RNAILncRNA nikotinamid nukleotid transhidrojenaz-antisens RNA1 (NNT-AS1) uzerinde gerceklestirilen iki bagimsiz calisma, NNT-AS1’in asiri ekspresyonunun NSCLC’nin zayif prognozu ile iliskili oldugunu gostermistir. NNT-AS1 yukari regulasyonu, sungerleme yoluyla miR-22’yi azaltir, FOXM1 ve YAP-1’in artan ifadesi ile iliskilidir. NNT-AS1’in devreden cikarilmasi hucre proliferasyonunu, istilasini, gocunu azaltir, apoptozu indukler ve in vivo tumor buyumesini baskilar. Ayrica, NNT-AS1, MAPK-slug sinyali yoluyla NSCLC’de ilac direncine katkida bulunur. Bu nedenle, NNT-AS1, NSCLC icin potansiyel bir RNA bazli terapotik hedef ve prognostik belirtectir. Wanjun ve ekibi, insanin periferik kan mononukleer hucrelerini kullanarak kanonik olmayan kucuk kodlamayan RNA’larin (sncRNA’lar) analizini bildirmislerdir. Ve farkli tRNA’dan turetilmis kucuk RNA’lardan olusan (tsRNA’lar), rRNA’dan turetilmis kucuk RNA’lar (rsRNA’lar) ve YRNA’dan turetilmis kucuk RNA’lar (ysRNA’lar) analiz etmislerdir. Bu TRY-RNA imzasi, LC ve akciger tuberkulozu arasinda ayrim yapmaya yardimci olur ve dolayisiyla LC taramasi icin tanisal etkilere sahiptir. Yakin zamanda yapilan bir calisma, LC’nin goruntulenmesi ve tedavisi icin PD-L1 siRNA kapsullenmis altin nanopartikullerin potansiyelini gostermistir. Bu nanopartikuller, NSCLC hucre dizilerinde ve ksenogreft calismalarinda PD-L1 ekspresyonunu dusurmus ve LC fototermal tedavisi icin fototermal ajanlar olarak islev gormustur. Bu nedenle, uygun fototermal ajan ile kombine edildiginde LC’deki siRNA’larin terapotik uygulamasini gosterir. KDM3A, H3K9me2’nin metilasyonunu azaltarak DCLK1 ekspresyonunu artiran lizine ozgu demetilazdir. Son zamanlarda kemik iligi mezenkimal kok hucre kaynakli hucre disi vezikullerin (BMSC-EV) kapsullenmis let-7i miRNA’nin KDM3A-DCLK1-FXYD3 eksenini baskilayarak LC buyumesini azalttigi gosterilmistir. Bu calisma, KDM3A’nin let-7i’nin dogrudan bir hedefi oldugu, KDM3A ve DCLK1’in yuksek ekspresyonunun let-7i’nin azaltilmis ekspresyonu ile iliskili oldugu bildirilmistir. Ayrica in vivo BMSC-EV’den turetilen let-7i, KDM3A’yi asagi regule etti ve tumor buyumesini azaltmistir.

Ek olarak, hucre disi miRNA’lar ayrica LC icin tanisal biyobelirtecler olarak gorev yapar. KHDAK hastalarini, iyi huylu nodulleri olan hastalari ve saglikli kontrolleri iceren bir calisma, KHDAK risk faktorlerinin belirlenmesinde miR-520c-3p ve miR-1274b’nin yararli oldugunu gostermistir. Bu iki-miRNA paneli, NSCLC ve benign noduller arasinda ayrim yapma potansiyeline sahiptir. Ayrica NSCLC’de tanisal kullanim icin hucre disi miRNA’larin onemini one surmustur. Benzer sekilde yeni bir baska calisma, dolasimdaki veya serum ekzozomal miR-let-7e’nin KHDAK metastazi icin bir biyobelirtec olarak klinik onemi belirlenmistir. NSCLC hastalarindan alinan serum eksozomlarinin ve tumor dokularinin analizi, miR-let-7e’nin dusuk, varyasyon 3-9 homolog 2’nin (SUV39H2) baskilayicisinin NSCLC dokularinda yuksek ve dusuk OS ile iliskili oldugu bulunmustur. MiR-let-7e’nin ektopik asiri ekspresyonu veya serumdan turetilen eksozomlarla tedavi (miR-let-7e, serumdan turetilmis eksozomlarda yuksektir) , SUV39H2-LSD1’i hedefleyerek hucre canliligini, gocunu, istilasini azaltmis ve in vivo tumor buyumesini geciktirmistir. Akciger Kanseri (LC) Tedavisinde RNAIMiRNA’larin terapotik faydasi da SCLC icin arastirilmaktadir. Ornegin, miRNA-195’in dusuk ekspresyonu SCLC’de gozlenmistir. Dusuk miRNA-195 ve yuksek Rap2C, SCLC hastalarinda dusuk OS ile iliskilendirilmistir. MiRNA-195’in asiri ekspresyonu, Bax yukari regulasyonu ve Bcl2 asagi regulasyonu yoluyla SCLC hucrelerinin proliferasyonunu azaltmis ve ayrica bu calisma, Rap2C mRNA’da miRNA-195 icin baglanma bolgesini tanimlamistir. MiRNA-195’in SCLC hucre cizgilerinde asiri ekspresyonu, Rap2C ekspresyonunu azaltarak ve apoptozu indukleyerek MAPK yolaginin aktivasyonunu inhibe etmistir.

ALİNTİ ~

**She** · 25 Şubat 2022, 06:29

Kanserin her türlüsü kötü

14 Nisan 2021, 11:39	#1
CeReN Guest	Akciğer Kanseri (LC) Tedavisinde RNAİ Akciger kanseri (LC), kucuk hucreli olmayan akciger kanseri (NSCLC) ve kucuk hucreli akciger kanseri (SCLC) temel olarak iki alt tipi iceren heterojen bir hastaliktir ve dunya capinda onde gelen olum nedeni olmaya devam etmektedir. Tedavilerdeki son gelismelere ragmen, LC’nin 5 yillik genel sagkalim orani % 20’nin altinda kalmaktadir. Mevcut terapotik yaklasimlarin etkinligi, dogal veya edinilmis ilac direnci ve ciddi hedef disi etkiler nedeniyle tehlikeye atilir. Bu nedenle, yenilikci ve etkili terapotik yaklasimlarin belirlenmesi ve gelistirilmesi, LC icin kritik bir sekilde umut vaat etmektedir. RNA biyolojisi alaninda bir donum noktasida RNA aracili gen inhibisyon teknolojilerinin gelistirilmesidir. Farkli RNA’larin coklu kanser yolaklarindaki kritik duzenleyici rolu, onlari antikanser tedavileri gelistirmek icin zengin bir hedef kaynagi ve yenilikci araclar haline getirir. Antisens dizilerinin, kisa mudahaleci RNA’larin (siRNA’lar), mikroRNA’larin (miRNA’lar veya miR’ler), anti-miR’lerin ve mRNA tabanli platformlarin tanimlanmasi, LC’ye karsi klinik oncesi ve erken klinik degerlendirmede buyuk umut vaat etmektedir. RNA temelli tedaviler, son yillarda LC de dahil olmak uzere coklu maligniteler icin klinik calismalarda onemli olcude genisledi ve test edilmistir. RNA terapisi ile ilgili calismalar, bu molekullerin cesitli genleri inhibe ederek coklu hucresel yollari duzenleme konusunda muazzam bir potansiyele sahip oldugu ileri surulmustur. Birden fazla yolun ayni anda hedeflenmesinin kolayligi, tumor buyumesi, metastaz ve ilac direnci gibi kanserin farkli yonlerini hedeflemek icin RNA tabanli terapotik platformda bir avantaj saglar. Tumorlerin cogu mutasyonel cesitlilik sergilediginden, cerrahi ve kemoterapi de dahil olmak uzere mevcut kanser tedavi yontemleri, ozellikle ileri evre tumorler icin ideal yaklasimlardan uzaktir. Bu mutasyonel heterojenlikler kanser progresyonunda, kemo direncte ve immun kacista onemli bir rol oynar. Bu nedenle, geleneksel hedefli tedaviler (ilac hedefi olarak protein iceren) yerine, RNA tabanli tedavi stratejileri potansiyel olarak ustundur, cunku kanser tedavileri icin gelistirilmis ilac benzeri ozelliklere sahip cesitli bir hedef araliga sahiptirler.Akciger Kanseri (LC) Tedavisinde RNAI Baz duzenleme, RNA’yi hedefleyen kucuk molekuller, sentetik antisens oligonukleotidlerin (ASO’lar) kullanimi ve eksojen olarak eksprese edilen mRNA’lar dahil olmak uzere kanser hucrelerinde RNA duzeyinde gen islevini module etmek icin cesitli yaklasimlar kullanilmistir. RNA tabanli terapotik modalitelerin vaadi, SARS-CoV-2 virusunun (COVID-19) neden oldugu hastaligin tedavisinde mRNA asisi yaklasiminin basarili sonuclari, Patisiran’in ABD Gida ve Ilac Dairesi (FDA) onayi (kalitsal transtiretin amiloidoz icin ilk RNAi bazli tedavi), Givosiran (akut aralikli porfiri icin RNAi ilaci) ve kanser icin yeni bir terapotik strateji olarak RNA parcalarini kesfetmek icin guclu bir gerekce saglar. Zaman, guvenlik, farmakokinetik ve etki acisindan son gelismeler, potansiyel antikanser tedavileri gelistirmek icin RNA arac kutusunun arastirilmasi icin daha fazla destek saglamaktadir. LC’de RNAI Tedavileri RNAi gruplari, mRNA bozunmasini indukleyerek veya ceviri mekanizmasinin baglanma bolgelerini inhibe ederek hedef genleri etkili bir sekilde bastiri. Siklooksijenaz-2 (COX-2), LC’de kanser progresyonunu, metastazi, metabolizmayi ve tumor bagisIkligini duzenleyen onemli bir ilac hedefidir. Bununla birlikte, mevcut COX-2 inhibitorleri, klinik etkinlik gostermede basarisiz olmustur. Dogrudan COX-2 inhibisyonu yerine, delta-5-desaturazin (D5D) ortadan kaldirilmasi, arasidonik asit (COX-2 icin bir substrat) olusumunu sinirlayan ve dihomo-linolenik asidin peroksidasyonunu tesvik eden benzersiz bir yaklasim sunar. Pang vd D5D siRNA’sini epitelyal hucre adhezyon molekulu (EpCAM) aptamerleriyle birlikte, akciger kanseri hucre dizilerinde ve fare modellerinde hedefe ozgu birikim, D5D knockdown ve 8-HOA olusumunu sergileyen uc yollu baglanti RNA nanopartikullerine dahil etmistir. Bu D5D siRNA yuklu nanopartikuller, akciger kanseri hucrelerinin proliferasyonunu inhibe etmis ve YAP1 / TAZ eksenini baskilayarak apoptozu induklemistir. Tek nukleotid polimorfizmi (SNP’ler) ve lncRNA’lar, LC’de onemli bir rol oynar. LC riskiyle iliskili SNP’lerin ve lncRNA’larin analizi, oksidatif strese duyarli, serinden zengin 1 antisens RNA1’i (OSER-AS1) prognostik biyobelirtec ve terapotik hedef olarak tanimlamistir. Tumor dokularinda OSER1-AS1’in asagi regulasyonu, NSCLC hastalarinda kotu OS ile iliskilidir. Myc, RNA baglayici protein ELAVL,like 1 (ELAVL1) ve 3′-ucunda hsa-miR-17-5p tarafindan da hedeflenen OSER-AS1 promoterini baskilar. OSER1-AS1, ELAVL1 icin bir tuzak gorevi gormus ve hedef mRNA ile etkilesimini engellemistir. OSER1-AS1 ile tedavi, ksenogreft LC tumorlerinin buyumesinin ve metastazinin inhibisyonu ile sonuclanmistir. Akciger Kanseri (LC) Tedavisinde RNAILncRNA nikotinamid nukleotid transhidrojenaz-antisens RNA1 (NNT-AS1) uzerinde gerceklestirilen iki bagimsiz calisma, NNT-AS1’in asiri ekspresyonunun NSCLC’nin zayif prognozu ile iliskili oldugunu gostermistir. NNT-AS1 yukari regulasyonu, sungerleme yoluyla miR-22’yi azaltir, FOXM1 ve YAP-1’in artan ifadesi ile iliskilidir. NNT-AS1’in devreden cikarilmasi hucre proliferasyonunu, istilasini, gocunu azaltir, apoptozu indukler ve in vivo tumor buyumesini baskilar. Ayrica, NNT-AS1, MAPK-slug sinyali yoluyla NSCLC’de ilac direncine katkida bulunur. Bu nedenle, NNT-AS1, NSCLC icin potansiyel bir RNA bazli terapotik hedef ve prognostik belirtectir. Wanjun ve ekibi, insanin periferik kan mononukleer hucrelerini kullanarak kanonik olmayan kucuk kodlamayan RNA’larin (sncRNA’lar) analizini bildirmislerdir. Ve farkli tRNA’dan turetilmis kucuk RNA’lardan olusan (tsRNA’lar), rRNA’dan turetilmis kucuk RNA’lar (rsRNA’lar) ve YRNA’dan turetilmis kucuk RNA’lar (ysRNA’lar) analiz etmislerdir. Bu TRY-RNA imzasi, LC ve akciger tuberkulozu arasinda ayrim yapmaya yardimci olur ve dolayisiyla LC taramasi icin tanisal etkilere sahiptir. Yakin zamanda yapilan bir calisma, LC’nin goruntulenmesi ve tedavisi icin PD-L1 siRNA kapsullenmis altin nanopartikullerin potansiyelini gostermistir. Bu nanopartikuller, NSCLC hucre dizilerinde ve ksenogreft calismalarinda PD-L1 ekspresyonunu dusurmus ve LC fototermal tedavisi icin fototermal ajanlar olarak islev gormustur. Bu nedenle, uygun fototermal ajan ile kombine edildiginde LC’deki siRNA’larin terapotik uygulamasini gosterir. KDM3A, H3K9me2’nin metilasyonunu azaltarak DCLK1 ekspresyonunu artiran lizine ozgu demetilazdir. Son zamanlarda kemik iligi mezenkimal kok hucre kaynakli hucre disi vezikullerin (BMSC-EV) kapsullenmis let-7i miRNA’nin KDM3A-DCLK1-FXYD3 eksenini baskilayarak LC buyumesini azalttigi gosterilmistir. Bu calisma, KDM3A’nin let-7i’nin dogrudan bir hedefi oldugu, KDM3A ve DCLK1’in yuksek ekspresyonunun let-7i’nin azaltilmis ekspresyonu ile iliskili oldugu bildirilmistir. Ayrica in vivo BMSC-EV’den turetilen let-7i, KDM3A’yi asagi regule etti ve tumor buyumesini azaltmistir. Ek olarak, hucre disi miRNA’lar ayrica LC icin tanisal biyobelirtecler olarak gorev yapar. KHDAK hastalarini, iyi huylu nodulleri olan hastalari ve saglikli kontrolleri iceren bir calisma, KHDAK risk faktorlerinin belirlenmesinde miR-520c-3p ve miR-1274b’nin yararli oldugunu gostermistir. Bu iki-miRNA paneli, NSCLC ve benign noduller arasinda ayrim yapma potansiyeline sahiptir. Ayrica NSCLC’de tanisal kullanim icin hucre disi miRNA’larin onemini one surmustur. Benzer sekilde yeni bir baska calisma, dolasimdaki veya serum ekzozomal miR-let-7e’nin KHDAK metastazi icin bir biyobelirtec olarak klinik onemi belirlenmistir. NSCLC hastalarindan alinan serum eksozomlarinin ve tumor dokularinin analizi, miR-let-7e’nin dusuk, varyasyon 3-9 homolog 2’nin (SUV39H2) baskilayicisinin NSCLC dokularinda yuksek ve dusuk OS ile iliskili oldugu bulunmustur. MiR-let-7e’nin ektopik asiri ekspresyonu veya serumdan turetilen eksozomlarla tedavi (miR-let-7e, serumdan turetilmis eksozomlarda yuksektir) , SUV39H2-LSD1’i hedefleyerek hucre canliligini, gocunu, istilasini azaltmis ve in vivo tumor buyumesini geciktirmistir. Akciger Kanseri (LC) Tedavisinde RNAIMiRNA’larin terapotik faydasi da SCLC icin arastirilmaktadir. Ornegin, miRNA-195’in dusuk ekspresyonu SCLC’de gozlenmistir. Dusuk miRNA-195 ve yuksek Rap2C, SCLC hastalarinda dusuk OS ile iliskilendirilmistir. MiRNA-195’in asiri ekspresyonu, Bax yukari regulasyonu ve Bcl2 asagi regulasyonu yoluyla SCLC hucrelerinin proliferasyonunu azaltmis ve ayrica bu calisma, Rap2C mRNA’da miRNA-195 icin baglanma bolgesini tanimlamistir. MiRNA-195’in SCLC hucre cizgilerinde asiri ekspresyonu, Rap2C ekspresyonunu azaltarak ve apoptozu indukleyerek MAPK yolaginin aktivasyonunu inhibe etmistir. ALİNTİ ~
	Alıntı Yap

Konuyu Toplam 1 Üye okuyor. (0 Kayıtlı üye ve 1 Misafir)