|
|
12 Nisan 2021, 10:39
|
#1 |
 |
Uyku-Uyaniklik Dongusunde Oreksinerjik Ve MCH Noronlar
Uyku-uyanma dongusu muhtemelen hayaysak fonksiyonlarin en dogru isaretidir. Bu kacinilmaz birbirinin yerine gecebilir durumlar, birlikte fizyolojide meydana gelen her seyin matrisidir ve ritimleri, farkli noronal yapilari ve farkli noral alt tabakalari iceren homeostatik ve sirkadiyen sureclerle duzenlenir. Uyku-uyaniklik dongusunun hipotalamik duzenlemesi, uyku ve uyaniklik duzenlemesinde yer alan birkac noropeptit ureten noronlarin burada yer almasiyla alakali hale gelir. Bu yazida, hipokretin sistemi ve lateral hipotalamik alanda (LHA) bulunan melanin-konsantre edici hormon (MCH) ureten noronlara odaklanarak, uyku-uyaniklik dongusunun hipotalamik regulasyonu incelenmektedir.
Oreksinerjik Noronlar Prepro-oreksin proteini, uyarici noropeptitleri veya A ve B’yi (hipokretinler 1 ve 2) ureten oncu proteindir. 33 amino asit ve 3.5 kDa yapisina sahip olan Oreksin A (hypocretin 1), fizyolojik ilgisini yansitan farkli memeliler arasinda tamamen korunmustur. Oreksin B (hipokretin 2), oreksin A’ya% 46 benzerlik gosteren 2,9 kDa’ya sahip 28 amino asitli bir peptiddir. LH’de bulunan noronlari, beyin ve omurilik boyunca genis bir alana yayilir. Oreksin, hedef noronlari iki tip eksprese edilmis G-protein-bagli reseptor araciligiyla uyarir. Oreksin 1 reseptoru (OX1R) agirlikli olarak lokus coeruleus’da (LC) eksprese edilir ve oreksin 2 reseptoru (OX2R) baskin olarak arkuat nukleus (Arc), ventrolateral hipotalamus (VMH), LH ve TMN’de eksprese edilir. Hem OX1R hem de OX2R, raphe cekirdeginde ve ventral tegmental alanda (VTA) eksprese edilir.Uyku-Uyaniklik Dongusunde Oreksinerjik ve MCH Noronlar Diger uyanikligi destekleyen noronlara benzer sekilde, oreksin noronlari esas olarak aktif uyaniklik sirasinda, oreksin seviyelerinin en yuksek oldugu ve NREM ve REM uykusu sirasinda en dusuk oreksin seviyeleri ile uyumlu olarak susturuldugu zaman ateslenir. Oreksin ve aktivitesini etkileyen norotransmiterleri iceren farkli noronal yollar tanimlanmaktadir. Arc’daki noropeptid Y (NPY) ve agouti ile iliskili peptid (AgRP), oreksin noronlarina projelendirir. Ayrica, medyan / paramedian raphe cekirdegindeki serotoninerjik noronlar ve ventrolateral preoptik (VLPO) cekirdekteki GABAerjik noronlar, aksonlari oreksin noronlarina gonderir. VLPO, noronlari somnojenler adenozin ve prostaglandin D2 tarafindan aktive edildiginden ve VLPO hasari NREM ve REM uykusunu azalttir. Oreksinerjik noronlar ayrica stria terminalis (BST), supraventrikuler bolge ve dorsomedial hipotalamusun (DMH) yatak cekirdeginden noronal projeksiyonlar tarafindan hedeflenir ve ust kiyazmatik cekirdekten noronal projeksiyonlar alirlar (ana sirkadiyen saati) SCN ve oreksinerjik noronlar arasinda dogrudan bir noronal yol simdiye kadar tanimlanmamistir. LH’deki oreksinerjik noronlar kit oldugundan ve diger noronlardan sadece morfoloji, dilim-yollu kelepce teknigi ile ayirt edilmesi zor oldugundan, transgenik farelerde oreksin promoterinin kontrolu altinda gelismis yesil floresan proteinin (EGFP) ekspresyonuna dayanan bir elektrofizyolojik yontem, oreksinerjik noron aktivitesini etkileyen maddeleri tanimlamak icin kullanilmistir. Ornegin bu, farkli norotransmiterlerin oreksin noronlari uzerindeki etkilerinin varsayilmasina izin vermektedir. Bunlar; • Glutamat reseptor agonistleri AMPA ve NMDA, • Oreksin noronlarini depolarize ederkenUyku-Uyaniklik Dongusunde Oreksinerjik ve MCH Noronlar • GABAA ve GABAB reseptor agonistleri muscimol ve baklofen bu hucreleri hiperpolarize eder. Serotonin ve noradrenalin, inhibe edici Gi proteinlerine (sirasiyla 5HT1A ve alfa 2A reseptorleri) bagli iki reseptor araciligiyla tum oreksin noronlarini hiperpolarize eder ve ardindan proteine bagli ice dogru rektifiye edici potasyum kanallarini aktive eder. Yakin zamandaki optogenetik yontemler, serotoninerjik noron terminalinin aktivasyonunun oreksin noronlarini dogrudan (5-HT1A reseptoru araciligiyla) veya dolayli olarak (GABAerjik inhibitor girdilerin kolaylastirilmasi yoluyla) inhibe ettigini dogrulamaya izin vermistir. Dopamin ayrica oreksin noronlarini muhtemelen alfa 2A reseptoru araciligiyla dolayli bir etkiyle hiperpolarize eder ve glisin, oreksin noronlarinin aktivitesini dogrudan veya dolayli olarak inhibe eder. Oreksinerjik noronlarin islevini incelemek icin tamamlayici bir yontem, ablasyonunun fizyolojik sonuclarini aramaktir. Hara ve arkadaslari, oreksin noronlarinin ablasyona ugradigi transgenik fareler uretti ve insan narkolepsisine benzer bir fenotip gostermislerdir. Bu da OX1r ve OX2r knockout farelerde meydana gelmistir. Transgenik farelerde, belirli bir “zaman kontrollu olum” teknigi kullanilarak deneysel olarak oreksin noronlarinin kademeli ablasyonu, olagan uyku-uyaniklik dongusunun bir parcalanmasiyla iliskilendirilmistir. Uyku-uyaniklik durumunu duzenleyen oreksin noronlarinin anatomik yakinligi ve genetik ortak lokalizasyonu, son zamanlarda optogenetikten faydalanmistir. Adamantidis ve calisma arkadaslari, bu tur bir yaklasimi kullanarak, oreksin noronlarinin aktivitesini artirarak, NREM veya REM uykusundan uyanikliga gecis olasiliginin da arttigini gostermektedir. Diger yandan, ayni tur bir yaklasimi kullanan Zhang grubundan elde edilen sonuclar, oreksinerjik noronlarin akut inhibisyonunun, NREM uykusunun gunun zamanina bagli olarak induksiyonuna yol actigini gostermektedir . Beyinde daha derinlerde bulunan noronal aglarin incelenmesiyle ilgili bazi zorluklarin ustesinden gelmek icin, kronobiyoloji ve uyku fizyolojisi alanlarinda yakin gelecekte beklenen buyuk bir etkiye sahip birkac yeni nesil optogenetik arac gelistirilmektedir. Melanin Konsantre Edici Hormon (MCH) Ve MCH Noronlari Melanin yogunlastiran hormon, memelilerin lateral hipotalamus ve incerto-hipotalamik alaninda bulunan hucre govdesi ile spesifik noronlarda baskin olan 19 amino asitli bir peptiddir. Preoptik alandaki uykuda aktif noronlarin yani sira, bu noron gruplari uyku sirasinda, ozellikle REM uykusunda da aktiftir. MCH noronlari, kolinerjik ve monoaminerjik uyarilma merkezlerinin yogun bir innervasyonu ile beyin boyunca projeksiyon yapar. MCH, beyinde genis capta eksprese edilen Gq, Gi ve Go alt birimlerine bagli bir G-proteini bagli reseptor olan MCH reseptoru 1 (MCHR1) araciligiyla hucredeki cAMP seviyelerini dusurur ve hucresel elektrofizyolojik calismalar, MCH hem presinaptik hem de postsinaptik guclu inhibitor etkilere sahiptir. MCHR1’in uyku-uyaniklik kontrol mekanizmalari (hipokamp, subikulum, bazolateral amigdala, akumbens cekirdeginin kabugu, ventromedial cekirdek, arkuat cekirdek, tuberomamiller cekirdek, dorsolateral) icindeki fizyolojik yollarin parcasi olanlar da dahil olmak uzere beynin cesitli alanlarinda ifade edildigine dair kanittir. Dorsal raphe ve locus coeruleus dahil olmak uzere pons MCH noronlarinin uyku-uyaniklik fizyolojisi uzerinde onemli bir rol oynamasi gerektigini desteklemektedir. Ilaveten MCH peptidinin intraserebroventrikuler infuzyonu REM ve NREM uykusunu kolaylastirirken MCH’nin knockout’u daha aktif bir uyaniklik durumu ve REM veya NREM uykusunda azalma ile iliskilidir . Optogenetik olarak secici olarak aktive edilmis MCH noronlari genellikle REM uyku suresini uzatir. Tutarli sonuclar, MCH noronlarinin REM uykusunda guclu bir sekilde aktive oldugunu ve NREM sirasinda deaktive oldugunu gostermistir, bu da MCH noronlarinin REM uykusunu tesvik ettigini dusundurmektedir. Bununla birlikte, MCH noronlarinin zamanlama kontrollu ablasyonu ile ilgili calismalar, uyaniklikta bir artis ve NREM uykusunda bir azalma oldugunu ortaya koydu ve MCH’nin de NREM uykusunun duzenlenmesinde rol oynadigini gostermektedir.Uyku-Uyaniklik Dongusunde Oreksinerjik ve MCH Noronlar MCH noronlari, bazi uyanik merkez noronlarini GABAerjik-inhibe edici sinapslar yoluyla, tuberomamiller cekirdegin histaminerjik noronlari uzerine inhibe ediyor gibi gorunmektedir. Son calismalar, REM uykusunun baslangicinda MCH noronlarinin akut aktivasyonunun bu uyku asamasinin suresini uzattigini, ancak NREM uykusunun suresini uzatmadigini gostermistir. Diger yandan MCH noronlarinin inhibisyonu, REM uyku suresini etkilemeden hipokampustan teta ritimlerinin sIkligini azaltir. MCH noronlari, oreksin, AMPA agonistleri, NMDA ve kannabinoid tip-1 reseptor agonistleri tarafindan uyarilir ve oreksinerjik ve komsu GABAerjik noronlari inhibe eder. Bununla birlikte, oreksininin GABAa reseptorleri yoluyla MCH noronlarini da inhibe edebilecegi aciktir. Dopamin ayrica alfa-2 reseptoru veya D1- ve D2 benzeri reseptorler yoluyla bir MCH noronal inhibitorudur . Dahasi, MCH noronlari MCH’nin kendisi ve GABA, noradrenalin, serotonin, asetilkolin, noropeptid Y ve histamin tarafindan inhibe edilir. LH’deki oreksin noronlari ile MCH noronlari arasindaki bu karsilikli inhibitor etkilesim, uyku-uyaniklik fizyolojik dongusunun duzenlenmesi icin cok onemlidir. ALİNTİ ~ |
|
|
| Konuyu Toplam 1 Üye okuyor. (0 Kayıtlı üye ve 1 Misafir) | |
|
|
Normal
