|
|
31 Temmuz 2021, 10:42
|
#1 |
 |
Buyume Hormonu EksIkligi Ve Kardiyovaskuler Sistem
Buyume hormonunun (BH) sadece metabolik bir hipofiz hormonu oldugu ve ergenlik doneminin sonuna kadar organizmanin uzunlamasina buyumesi uzerine etkileri son yillarda sorgulanmistir. Gunumuzde GH’nin ekspresyonunun, cok onemli otokrin, parakrin ve hatta intrakrin fonksiyonlari yerine getirdigi hemen hemen tum organ ve dokularda da meydana geldigi bilinir. GH, fetal donemde beynin gelisiminde ozellikle onemli olan tum organlara ve dokulara etki eder. Ayrica hormon, zar reseptoru ile etkilesime girdikten sonra reseptoru ile birlikte icsellestirilerek, transkripsiyon faktoru olarak hareket ettigi hucre cekirdegine ulasmasina izin verir. Bu yazida GH’nin kardiyovaskuler sistem uzerindeki etkileri, ayrica cocuklarda ve yetiskinlerde tedavi edilmeyen GH eksIkliginde meydana gelen yan etkiler hakkinda bilgiler yer almaktadir.
Buyume Hormonu EksIkligi YaklasIk bir asir once, sicanlarin sigir on hipofiz bezi ozleri ile tedavisinin bu ozutlerle tedavi edilen hayvanlarin buyumesinde artisa neden oldugu bildirilmistir. Ancak 35 yil sonra, bu hipofiz ozlerinden, insanlardan, bu durumda, buyume uzerindeki bu etkiden sorumlu faktor izole edilip, daha sonra normal sekilde buyumeye baslayan insan cucelere uygulanabilmistir. Bu buyume faktorunun insan kadavralarindan elde edilmesi gerekmektedir ve 1971’de birincil dizisi karakterize edilene ve buyume hormonu (GH) olarak bilinene kadar, terapotik kullanimi icin saf ve guvenli olmamistir. Bundan sonra ve genetik muhendisliginin gelismesiyle birlikte 1981’den beri rekombinant DNA teknolojisi kullanilarak hem prokaryotlardan hem de okaryotlardan elde edilen sinirsiz miktarda saf ve guvenli hormonu tedavide kullanilmak uzere uretmeye baslamak mumkun olmustur. Buyume Hormonu EksIkligi ve Kardiyovaskuler SistemKisa sure sonra, GH’nin klinik kullanimi ve klinik oncesi arastirmalar, hormonun yalnizca organizmanin uzunlamasina buyumesinden sorumlu olmadigini, ayni zamanda karsi duzenleme islevi olan bir metabolik hormondur. Dokuda glikoz alimina baglidir, lipoliz ve protein anabolizmasina neden olur. Dahasi, GH bircok farkli buyume faktorunun (insulin benzeri buyume faktoru I (IGF-I) gibi) ekspresyonunu indukler ve hucresel proliferasyon, farklilasma ve sagkalim uzerinde dogrudan etkiler uygular. Son yillarda, birkac arastirma, buyumeden sorumlu hormon olarak GH’nin bu klasIk tanimini degistirmistir. BHE’li cocuklarin GH ile tedavi edilinceye kadar kusurlu bir sekilde buyuduklerine dair hicbir suphe olmasa da, bircok veri, GH-buyume etkisinin esas olarak IGF-I’in GH kaynakli karaciger uretimine bagli oldugunu gostermektedir. Buna karsilik, IGF-I’in karaciger uretimi, organizmanin beslenme durumuna, ozellikle de glikozun hepatik metabolizmasina baglidir ve IGF-I, organizmanin uzunlamasina buyumesinden sorumlu hormondur. Bu boy kisaligi, GH (GHR) icin hepatik reseptordeki bir kusurun, GH’nin hepatik IGF-I ekspresyonunu indukledigini engelledigidir. Bu durumda yuksek plazma GH seviyeleri vardir, ancak cok dusuk plazma IGF-I seviyeleri vardir ve bu GHR yoksun farelerde de gorulebilen bir durumdur. Rekombinant IGF-I’in uygulanmasi, Laron sendromlu cocuklarda oldugu gibi bu buyume problemini geri dondurur. Dahasi, obez cocuklarda buyume hizi normaldir, ancak obezite azalmis veya pratik olarak BH salgilanmasina yol acmaz, ancak bunlarda plazma IGF-I seviyesi yuksektir. Aksine, yetersiz beslenen cocuklar veya anoreksiya nervoza hastalari yuksek GH sekresyonu gosterirler ancak asiri derecede azalmis plazma IGF-I seviyeleri, buyume hizinin azalmasina neden olur. Merakla, tedavi edilmemis israrci GHD ve saptanamayan IGF-I duzeyleri olan hastalarda buyumenin normal oldugu ve nihai yuksekligin hedef yuksekligin bile uzerinde oldugu vakalar bildirilmistir. Bu hastalar, kraniyofaringiyomlarin ve hipotalamik tumorlerin rezeksiyonundan sonra kombine hipofiz hormonu eksIkliklerinden muzdariptir. Bu, arastirmacilarin GH, IGF-I, insulin veya prolaktinden farkli buyume faktorlerinin buyumeyi tesvik edici bir rol oynayabilecegini onermelerine yol acmistir. Gunumuzde, GH’nin klasIk tanimina daha ileri giden baska onemli kavramlar vardir. Ornegin, hormonun hucrelerde otokrin / parakrin rol oynadigi hemen hemen tum doku ve organlarda periferik bir ekspresyonu oldugu bilinir. Bu nedenle, hipofiz GH’nin yani sira, belirli ozelliklere sahip periferik bir GH sistemi vardir. Ote yandan hormon, hucre zarindaki GHR’si ile etkilesime girdikten sonra, endozomal yol araciligiyla reseptoru ile birlikte icsellestirilir. Hucrenin icine girdikten sonra, plazmadan gelen hormon ve GHR’si, transkripsiyon faktorleri olarak gorev yaptiklari cekirdege tasinir. Bu nedenle, bir hucre cekirdeginde GHR’nin saptanmasi, GH ile reseptoru arasinda bu hucrenin zari seviyesinde daha once bir etkilesim oldugunu gosterir. GH, reseptorunun hucre cekirdegine translokasyonunu induklerken, hucre disi GH’nin membran reseptorune baglanmasindan sonra, farkli biyolojik etkiler ureten bir dizi sinyal yolu aktive edilir. GH ve reseptoru ayrica endozomlar araciligiyla icsellestirilir. Orada, kokenini biyolojik bir oneme sahip olan daha kisa molekuler formlara veren proteolitik bozunmalardan muzdariptirler. GH ve reseptorunun icsellestirilmesi, transkripsiyon faktorleri olarak hareket ettikleri hucre cekirdegine translokasyon yapilmasina izin verir. Elde edilen veriler, en azindan sicanlarda, bir kez icsellestirildikten sonra GH’nin, farkli molekuler bicimlerden kaynaklanan dokuya ozgu bir proteolitik islemden gecebilecegini gostermektedir. Bu GH’den turetilmis formlarin eylemleri bilinmemektedir, ancak bunlarin turu hayvanin cinsiyetine ve yasina baglidir. GH’nin organizmada gerceklestirdigi, klasIk olarak tanimlanmis etkilerinin cok otesinde gerceklestirdigi coklu eylemlerin bir incelemesi de gorulebilir. Elbette, GH eksIkligi olan herhangi bir cocuk hormon replasman tedavisi almalidir, ancak bu her zaman gerceklesmez ve GHD olsun ya da olmasin yetiskinlerde GH sekresyonu 20 yasindan sonra yavas yavas azalir. Ancak kardiyovaskuler olaylar ve yaslanmaya ozgu norodejeneratif hastaliklarla nedensel bir iliskisi vardir. Tedavi Edilmemis GH EksIkligi Beyinde fetal gelisim sirasinda oldugu gibi GH, fetusun kalbinde dogrudan etkilere sahiptir, hormon miyokardiyal buyumeyi indukler ve kalp fonksiyonunu iyilestirir. Fetal GH, spesifik kontraktil proteinlerin mRNA ekspresyonunu indukler, kardiyak kontraksiyon kuvvetini arttirir ve miyozinin fenokonversiyonunu dusuk ATPaz aktivitesi V3 izoformuna dogru indukler. Bu, aktin-miyozin capraz koprulerinin sayisini ve bunlarin baglanma surelerini artirmaya izin verir, protein kalsiyum duyarliligini ve kalsiyum mevcudiyetini artirir ve miyokardiyumun daha dusuk enerji maliyetiyle calismasini saglar. Bu nedenle, fetal kalp cok fazla enerji harcamadan yuksek frekansta atabilir. Dogumdan sonra bu degisir ve miyokardiyal yeniden sekillenme meydana gelir. V1 miyozini daha sonra ifade edilir, bu daha yuksek bir ATPase aktivitesi anlamina gelir. Buyume Hormonu EksIkligi ve Kardiyovaskuler SistemGH’nin fetal kalp uzerindeki bu etkilerinden bazilari, kalpte GH ile induklenen IGF-I ekspresyonu ile uretilebilir. GH-IGF-I ekseni ayrica amino asit alimini, protein sentezini, kardiyomiyosit boyutunu ve miyokardiyal spesifik gen ekspresyonunu artirarak kardiyak metabolizmayi duzenleyebilir. Ek olarak, GH kaynakli IGF-I, kardiyomiyositlerin apoptozunu azaltir, boylece miyosit kaybini onler. Bahsedilen calismalarin cogu preklinik arastirmalardan gelse de, GH’nin miyokardiyal seviyede oynadigi onemli rol, tedavi edilmemis GHD’li cocuklarda ve yetiskinlerde neler oldugunu analiz ederek kolayca gozlemlenebilir. Bunlarda, yas, cinsiyet ve boy uyumlu kontrollere kiyasla sol ventrikul kutlesi, nispi duvar kalinligi ve kavite boyutlarinda onemli bir azalma ile kardiyak atrofi vardir. Bu hastalarda ayni zamanda dusuk ejeksiyon fraksiyonu, dusuk kalp debisi ve yuksek periferik vaskuler direnc vardir. Mantiksal oldugu gibi, fiziksel egzersiz bu degisIklikleri artirir ve sonuc olarak, egzersizin yogunlugu ve suresi hem GHD’li cocuklarda hem de yetiskinlerde azalir. Bununla birlikte, yetiskin baslangicli GHD, kalp kutlesinde bir azalma saglamaz. BHH’li yetiskinlerde GH replasman tedavisi, cesitli denemelerde gosterildigi gibi, kardiyak anormallikler uzerinde onemli olumlu etkiler gostermektedir. Hem GHD’li cocuklarda hem de yetiskinlerde GH tedavisi aldiklarinda sol ventrikul kutlesi artar, kardiyak performans iyilesir ve diyastolik dolum ve sistolik fonksiyon da iyilesir. GH tedavisinin BHE hastalarinda kardiyovaskuler isleyis uzerindeki etkisi vardir ve tedavi edilmeyen BHE hastalari, kalpte birkac onemli etkiden muzdariptir. Bu, kardiyovaskuler riskin artmasina ve egzersizin azalmasina yol acar. GH uygulamasi, bu kardiyak etkileri geri dondurur ve bu GHD hastalarinda yasam kalitesini iyilestirir. Bu nedenle ve GH’nin kalp uzerindeki olumlu etkileri goz onune alindiginda GH tedavisinin, GHD olmasalar bile kalp yetmezligi olan hastalarda yararli olabilecegi muhtemeldir. Son zamanlarda yapilan bircok calisma boyle bir olasiligi desteklemektedir. GH ile tedavi, tedavi edilmemis BHH’li cocuklarda ve kalp yetmezligi olan yetiskinlerde ve ayrica GHD olmasa bile bu duygulanimdan muzdarip hastalarda cok iyi sonuclarla onerilmis ve yurutulmustur. Ancak bu GH tedavisinin sadece GHD hastalarinda pozitif sonuclar verdigini one suren calismalar vardir.Buyume Hormonu EksIkligi ve Kardiyovaskuler Sistem Her durumda, kalp ve GH arasindaki etkilesimler cok karmasIktir. Bunun bir ornegi, kalp hastaligi olan cocuklarda kalbin vucut gelisimini duzenleyebilecegi gercegidir. Bunun nedeni bu durumlarda, kardiyomiyositlerin GH ile karaciger sinyallemesini inhibe eden GDF15 olarak bilinen bir peptit uretmesi ve salmasidir. Bu nedenle, karaciger IGF-I salinmaz ve vucut buyumesi etkilenir. GH / IGF-I sistemi ayrica vaskuler duzeyde onemli eylemler gerceklestirir. Ornegin, bu sistem, arteriyel duz kas hucrelerinin gevsemesine neden olan nitrik oksit (NO) uretimini aktive eder, sonuc olarak vaskuler ton azalir. Ek olarak NO, duz kas hucrelerinin proliferasyonunu ve gocunu inhibe eder, trombosit yapismasini azaltir ve lipoksijenaz aktivitesini ve oksitlenmis LDL kolesterolu azaltir. Bunlar, GHD hastalarinin anormal vaskuler reaktivite gostermesinin nedenlerinden bazilaridir, GH’nin vaskuler duz kas KATP kanalinin ekspresyonu uzerindeki etkisinin olmamasi, tedavi edilmemis BHH hastalarinda gozlenen bu etkilenen vaskuler tonusla da ilgili olabilir. GHD, artmis ateroskleroz ve vaskuler mortalite riskine sahiptir. GH tedavisi vaskuler direnci ve vazodilatasyonu duzeltir ve hatta erken aterosklerozu tersine cevirebilir. GHD hastalari, merkezi kokenli gibi gorunen ve belki de bu hastalarda sekonder hipertansiyona ve artmis kardiyovaskuler morbiditeye yol acan onemli bir mekanizma olan belirgin sekilde artmis kas sempatik sinir aktivitesi sergilerler. Aslinda, GH ile 1 yillik tedavi, yetiskin GHD’de kas vaskuler yatagindaki sempatik sinir aktivitesini azaltmada bir etkiye neden olur. GH ayrica anjiyogenezde onemli bir rol oynar ve vaskuler buyumeyi ve fonksiyonu duzenlemeye katkida bulunur. Buyuk olasilikla yetiskin GHD hastalarinin cildinin azalmis kapiller yogunluk ve gecirgenlik gostermesinin nedeni budur ve bunlar GH ile tedaviden sonra duzelir. Retinal vaskularizasyon cocuklarda ve yetiskinlerde GHD’de azalir, ancak bu IGF-I’deki azalmanin bir sonucu olabilir. Cunku GH’nin vaskuler etkileri hormon tarafindan induklenen diger anjiyojenik ajanlar tarafindan uygulanabilir. Ozetle, GH, kardiyovaskuler sistemde cok onemli bir rol oynar ve tedavi edilmeyen GHD hastalari, hormon ve aracilarinin eksIkliginden ve ateroskleroz gelisme riskinden ve kardiyak etkilerden ve riskinden muzdariptir. Sonuc olarak GH, beynin normal gelisimi icin ve herhangi bir yaralanma oldugunda sinir sistemini onarmak icin anahtar bir hormondur. Bu hormon ayrica kardiyovaskuler sistemin onarimina katkida bulunur, ozellikle dolasim tikanikliginin ustesinden gelmeye ve bir arteriyosklerotik islemle hasar gormus arteryel ic tabakayi onarmaya izin veren kollateral damarlarin olusumunu indukleyerek kan akisini arttirir. Ayrica hormon, her iki cinste de gonadal duzeyde onemli bir rol oynar, belki de kadinlarda daha onemli, dogurganligi kolaylastirir. Tedavi edilmeyen GHD hastalari, bu incelemede analiz edildigi gibi, burada aciklanan organlardan herhangi biri hasar gordugunde hormon eksIkliginin sonuclarindan muzdariptir. ALİNTİ ~ |
|
|
| Konuyu Toplam 1 Üye okuyor. (0 Kayıtlı üye ve 1 Misafir) | |
|
|
Normal
