[CeReN ✓]

Mezotelyomalar, plevral, perikardiyal, peritoneal ve testikuler vajinal tunik serozayi kaplayan hucrelerden kaynaklanir. Mezotelyal tumorler, lokalize malign mezotelyomadan mahallenin anatomik yapilarini istila eden ve uzak metastaz yapabilen agresif yaygin malignitelere kadar cesitlilik gosterir. Tani konulan tum mezotelyal tumorlerin % 1’inden azini temsil eden nadir mezotelyal tumorler, paratestikuler mezotelyoma ve perikardiyal mezotelyomadir. Mezotelyomanin peritoneal lokalizasyonu, plevral lokalizasyondan sonra ikinci siradadir. Peritoneal mezotelyoma (PM) erkeklerde milyonda 0,6-3 ve kadinlarda milyonda 0,2-2 insidansla nadir gorulen bir hastaliktir. Tum malign mezotelyomalarin % 30’unu olusturan yaygin malign peritoneal mezotelyoma (DMPM), semptomatik polimorfizm ve pozitif tani koymada zorluk ile karakterizedir. Bu anlamda immunohistokimyasal inceleme, bu hastaligi peritoneal karsinomatozdan ayirt etmede cok onemli bir role sahiptir.


Mezotelyoma Icin Birinci Basamak Tedavi
Malign Mezotelyoma (MM) Ilac TedavisiCerrahiye uygun olmayan ECOG 0-2’li hastalar icin tek tedavi olarak kemoterapi onerilmektedir. ECOG 3–4 hastalari icin en iyi destekleyici bakim tavsiye edilir. Kemoterapi, ilerlemis mezotelyomanin palyatif tedavisinde rol oynar, semptomlarda iyilesme ve sagkalimda fayda saglar. Standart birinci basamak tedavi, pemetreksed veya raltitreksli platin ciftlere dayanir ve tek FDA onayli rejim cisplatin / pemetrekseddir. Bu kombinasyon, sisplatin / pemetreksed ile sisplatin monoterapisini karsilastiran bir faz III calismada arastirilmis ve sagkalimda 2,8 ayda bir fayda sagladigi bulunmustur. Karboplatin, sagkalimda anlamli farklilik ve daha iyi bir guvenlik profili olmaksizin, ozellikle kirilgan hastalarda sisplatine alternatif olarak kullanilabilir.


Klinik arastirmalar, cesitli ajanlarin eklenmesi ile bir iyilesme aramaya calismaktadir. Ve bununla birlikte, birkac faz II calismasi, bevacizumab veya sunitinib gibi antioanjiyojeniklerin eklenmesiyle standart tedaviye gore iyilesme gosterememistir. Bununla birlikte bir faz III calismasi, bevacizumab almaya uygun hastalarda bevacizumab ile veya bevacizumab olmadan sisplatin / pemetreksed’i karsilastirilmistir. Deney kolu, 2,7 aylik bir fayda ile sagkalim acisindan daha iyi olmustur. Bevacizumab kolunda daha fazla hipertansiyon, derece 3 proteinuri ve evre 3-4 tromboembolik olay vakalariyla birlikte, deneysel kolda % 71’e karsi % 62’lik derece 3–4 yan etkiler daha yaygindir. NCCN kilavuzlari daha sonra kontrendikasyonu olmayan hastalarda sisplatin / pemetreksed arti bevacizumab ve ardindan idame bevacizumab’i onerilmektedir.



Mezotelyoma Icin Ikinci Basamak Tedavi
Ikinci basamakta ve ortamin otesinde tedavi secenekleri eksIkligi vardir, bu henuz standart bakim gerektirmeyen onemli bir tibbi ihtiyactir. Tek ajan olarak pemetreksed, en iyi destekleyici bakimla karsilastirildiginda sagkalimda bir iyilesme saglayamamistir. Ayrica vinorelbin, birkac kucuk faz II calismasinda yanitlar acisindan bir fayda gostermistir. Hem immunoterapiler hem de hedefe yonelik tedaviler de degerlendirme asamasindadir, ancak onaylanmamistir.
Standart ikinci basamak veya ileri basamak tedavinin yoklugunda, hastalarin klinik arastirmalara kaydedilmesi onerilir. Son veriler, kontrol noktasi inhibitorlerinin daha once diger ajanlar tarafindan elde edilenden biraz daha yuksek bir yanit oraniyla bu ortamda bir rolu olabilecegini dusundurmektedir. Kontrol noktasi inhibitorleri, tumor bagisIkligini gelistiren programlanmis olum-1 (PD-1) reseptorunu hedefler. Hem nivolumab hem de pembrolizumab, PD-1 reseptorlerini hedefler, ancak bu reseptorun test edilmesi gerekli degildir.


Immunoterapi ve Hedefe Yonelik Tedaviler
T hucre fonksiyonunun negatif duzenleyicileri olarak islev goren bagisIklik kontrol noktalarini bloke eden antikorlar, sitotoksIk T lenfosit ile iliskili antijen 4 (CTLA4), programlanmis olum 1 (PD-1) dahil olmak uzere bazi immunoterapiler MPM icin test edilmis veya klinik gelistirme asamasindadir. Ve programlanmis olum ligandi 1 (PD-L1). Bununla birlikte, kullanimlari icin hala guclu bir destek eksIkligi vardir. Iki randomize olmayan calismada, anti-CTLA4 antikor tremelimumab onceden tedavi edilmis mezotelyoma hastalarinda on aktivite kaniti gosterilmistir. Daha sonra, randomize, plasebo kontrollu bir calisma, mezotelyomali hastalarda tremelimumab’i arastirilmistir.


KEYNOTE-028 calismasinda, onceden tedavi edilen PD-L1-pozitif MPM’li hastalar, 2 yila kadar veya dogrulanmis ilerleme veya kabul edilemez toksisite oluncaya kadar 2 haftada bir 10 mg / kg pembrolizumab almistir. 25 hastanin besinde (% 20) kismi yanit (% 20’lik objektif yanit orani) ve 13 (% 52) hastada stabil hastalik vardir. Ek olarak, medyan yanit suresi 12,0 ay olan % 95 GA: 3,7’ye ulasilamamistir. Daha once tedavi edilmis mezotelyomali secilmemis hastalarda nivolumab’i degerlendiren NivoMes calismasi, % 28’lik yanit oranlari bildirilmistir. Daha once tedavi edilmis mezotelyomali secilmemis hastalarda anti-PDL-1 antikoru avelumab’in JAVELIN calismasi, 17,1 haftalik bir ortalama PFS ile % 9,4’luk bir yanit orani bildirilmistir.


PD-L1 pozitif populasyondaki alt grup analizi (kesme>% 5) % 14 yanit orani gostermistir. Gen siralamasiyla tanimlanan MPM neoantijenlerini kullanan yeni asi yaklasimlari da erken hayvan calismalari temelinde klinik arastirmalar vardir. Ozet olarak, MPM’de PD-1- ve PD-L1’i hedefleyen monoklonal antikorlarla ilgili on veriler, tek ajanlarla immunoterapinin, muhtemelen karmasIk biyolojisi nedeniyle bir miktar fayda saglayabilecegini dusundurmektedir.

Radyoterapi
Radyosensitif bolgelere zarar vermeden tum plevral yuzeye RT uygulamak ve iyi bir guvenlik profili saglamak cok zordur. Radyoterapi (RT), MM icin tedavi olarak palyatif, adjuvan ve multimodalite tedavisinin bir parcasi olarak farkli ortamlarda kullanilir. Agri kesici bronsiyal obstruksiyon veya diger hastalikla ilgili semptomlar icin palyatif tedavi olarak, kullanimini destekleyecek guclu bir kanit yoktur. Ancak 1 × 10 veya 3 × 8 Gy gibi kisa kurslarda uygulanan gogus duvari infiltrasyonu olgularinda radyasyon dozunun amacina bagli olmasi gerektigini her zaman anlamak icin onerilebilir.


Ameliyat Oncesi ve Sonrasi Radyoterapi (RT)
Yalnizca geriye donuk calismalardan elde edilen sinirli kanit mevcuttur. Genel olarak sonuclar, hastaligin karmasIk buyume modelleri nedeniyle hastalik kontrol orani acisindan zayiftir. Ayrica, genis alan boyutu ve komsu hayati organlar nedeniyle guvenlik profili zayiftir. Yogunluk modulasyonlu RT (IMRT) uygulamasinin bu sorunlarin cogunun ustesinden geldigi ve kalan tumor dokusunun uygun sekilde isinlanmasina izin verdigi gorulmektedir. Ilk sonuclar adjuvan IMRT ozellikle umut verici gorunse de RT’nin rolunu daha iyi belirlemek icin daha fazla calismaya ihtiyac vardir. Son calismalar RT tekniginin hem lokal kontrol hem de toksisite acisindan oneminin altini cizmistir. Bu nedenle RT’nin ozel merkezlerde uzman tavsiyesiyle verilmesi onerilir.


Immunohistokimya ve Elektron Mikroskobu
Saptanabilir invazyon yoklugunda malign mezotelyoma teshisi, invaziv hastaligin yoklugunda sorunludur. Floresan in situ hibridizasyon (FISH) testi kullanilarak tespit edilen p16 INK4a’nin (CDKN2A) homozigot silinmesi ve immunohistokimya ile BAP1 ekspresyonunun kaybi, desmoplastik mezotelyoma dahil olmak uzere kotu huylu mezotelyal proliferasyonlardan ayirmada yardimci olabilir. Epitelyal membran antijeni (EMA), p53, GLUT1 ve IMP3 gibi diger immun boyalar, iyi huylu mezotelyal proliferasyonlardan ayirmak icin onerilir. Malign epiteloid mezotelyomalarin metastatik karsinomdan, ozellikle psodo-mezotelyomatoz buyume paternli adenokarsinomlardan ayirt edilmesi gerekir.


Malign Mezotelyoma (MM) Ilac TedavisiImmunohistokimyanin rolu, sarkomatoid mezotelyomlari sarkomatoid karsinomlardan ve yumusak doku sarkomlarindan ayirir. Mezotelyomalar genellikle buyuk miktarlarda hyaluronik asit uretirler, bu da alsiyan mavisi veya kolloidal demir lekeleriyle gosterilebilir. Tumor hucresinin sitoplazmasinda musIkarmin pozitif veya periyodik asit-Schiff (PAS) pozitif materyalin bariz damlaciklarinin varligi, mezotelyoma teshisini pek olasi degildir. Ancak nadir musin varligi nedeniyle tamamen dislamaz. Elektron mikroskobu mezotelyoma ve metastatik karsinom arasindaki ayirici tanida onemli bir rol oynar. Bu, oncelikle, mezotelyomada adenokarsinomdakilerden daha uzun ve daha ince olan tumor hucrelerinin apikal yuzeyindeki mikrovillinin gorunumune dayanir. Bazi immun boyalar yaygin olarak bulunur ve mezotelyoma ayirici tanisinda kullanilir ve bunlar asagidaki gibidir:


• Genellikle mezotelyoma ve metastatik karsinom olan her iki tumorde bulunan epitelyal belirtecler, pankeratinler, EMA ve bazal membran bilesenleridir,
• Genellikle metastatik karsinomda ifade edilen ancak mezotelyomada ifade edilmeyen organa bagli ve soy spesifik belirtecler, napsin A, PAX8, CDX2, p63 / p40 ve GATA3’tur,
• Genellikle metastatik karsinomda ifade edilen ancak mezotelyomada ifade edilmeyen belirtecler, MOC-31, Ber-EP4, karsinoembriyonik antijen, B72.3, BG8, CD15, MUC4 ve claudiu-4’tur,
• Genellikle mezotelyomada ifade edilen ancak karsinomda olmayan belirtecler, kalretinin, WT1, keratin 5/6, D2-40 / podoplanin ve trombomodulindir.



Molekuler Genetik Ozellikler
TP 53 genindeki mutasyonlar nadir gorulur. Mezotelyoma vakalarinin % 60-80’inde, iyi huylu mezotelyal bozukluklari malign mezotelyal proliferasyonlardan ayirmak icin kullanilan bir arastirma olan p16 INK4a’nin (CDKN2A) homozigot delesyonu bulunmustur. CDKN2A delesyonu, bazi mezotelyoma vakalarinda daha agresif bir seyir icin potansiyel bir biyobelirtectir. Malign mezotelyomadaki en yaygin tekrarlayan somatik mutasyonlar, tumor baskilayici olarak islev goren uc geni hedefler ve bu genler asagidaki gibidir:


• Sikline bagli kinaz inhibitoru 2A (CDKN2A),


• BCRA1 ile iliskili protein 1 (BAP1),


• Norofibromin 2 (merlin) (NF2),

Ayirici Radyolojik ve Histopatolojik Tani
Peritoneal psodomiksoma, yumurtalik tumorleri ve kolorektal kanserden peritoneal metastazlar gibi diger peritoneal malignitelerle ayirici tani konur. Peritoneal psodomiksoma, periton boslugunda jelatinimsi asit ile birlikte veya tek basina musin tarafindan salgilanan multifokal epitel birikintileriyle karakterize, ekstraperitoneal tutulum yoklugunda nadir gorulen bir hastaliktir. Ilk olarak Werth tarafindan ve daha sonra 1942 yilinda Rokitansky tarafindan aciklanamayan etiyolojisi ile olumcul bir durum olarak kabul edilmistir. Kadinlarda baskindir, yumurtalik tumoru patolojisi peritoneal psodomiksoma etiyopatogenezinde onemli bir yuzde sorumlu olarak gorulmektedir. Erkeklerde ise adenom (mukosel) apendikuler tumorler ve apendikuler adenokarsinom tanimlanan ana nedendir. Hemen hemen her birincil kati tumor, malignitenin merkez ussudur.


Malign Mezotelyoma (MM) Ilac TedavisiPeritoneal psodomiksoma durumunda, baskin tumor hacmi peritondadir ve primer tumor ister apendikuler, ister yumurtalik veya diger organlarda olsun onemsizdir. Pseudomyxoma peritonei, peritonda musinoz, jelatinimsi tortularin, etkileyici boyutlara ulasabilen tortularin varligini icerdiginden solunum yetmezligi olume neden olabilir. Gorunuse gore bu durumun temeli, MUC2’nin varligi gibi ozel bir kaliba sahip belirli bir mukoza hucresi tipidir. Tedavinin amaci tumorun ve jelatinimsi materyalin uzaklastirilmasidir. Peritoneal psodomiksoma, apendikuler mukoselin en ciddi komplikasyonudur ve tumorun periton bosluguna spontan veya iyatrojenik implantasyonunun bir sonucu olarak gelisir. Apendikuler mukoselin evrimi sonucu ortaya cikan peritoneal ve bazen plevral psodomiksoma nadirdir ve % 6-8,8’ini olusturur.


Genellikle apendikuler mukosel ile iliskili olan yumurtalik psodomusinoz kistleri, yasli kadinlarda ve erkeklerde peritoneal psodomiksomun baskin nedeni olurken kokeni genellikle vermikuler apendikstir. Patoloji, bagirsak fonksiyonunun kaybi, fistul olusumu ve nihayetinde olum yoluyla yavas bir evrim gecirir. Ayrica en yaygin komplikasyonlar tikanma ve bagirsak kanamasidir. Spontan kutanoz fistul olusumu ile birlikte apendikuler kistadenokarsinomun ekstra abdominal erupsiyonu son derece nadirdir ve dunya literaturunde sadece dort vaka bildirilmistir. Apendiks musinoz kistadenokarsinomu olan hastalarda spontan deri fistulu olusumunun patojenetik mekanizmasi esrarengizdir, ancak bu komplikasyonun ortaya cikmasinin tumorun habis dogasina bagli oldugunu varsayilmaktadir. Apendikuler mukoseli olan hastalar, vakalarin yaklasIk % 25’inde asemptomatiktir. Ve buyuk lezyonlarda bile en yaygin sIkayetler akut apandisite benzer sekilde sag iliak fossada agri ve vakalarin % 50’sinde ele gelen tumor olusumudur.

ALİNTİ ~