|
|
23 Haziran 2021, 10:36
|
#1 |
 |
Karacigerin Tolerojenik Ortami
Karaciger, detoksifikasyon ve besin depolamasinda temel bir role sahip olan metabolik bir organdir, ayni zamanda protein sentezi, sindirim ve buyume icin gerekli biyokimyasallarin uretilmesini saglar. Suphesiz karaciger de bagisIklik sisteminin onemli bir unsurudur. Akut faz proteinleri, sitokinler, tamamlayici bilesenler vb gibi dogustan gelen ve uyarlanabilir bagisIkligin genis bir yelpazesi icinde sentezlenir. Aslinda, karacigeri dolduran hucreler sadece metabolik islevi olanlari kapsamaz. Parankim hucrelerinde cok cesitli bagisIklik hucreleri bulunur.
Karaciger sinuzoidal endotel hucreleri (LSEC’ler), kupffer hucreleri, dendritik hucreleri, hepatik yildiz hucreleri (HSC’ler), dogal oldurucu (NK) hucreleri, NKT hucreleri ve T hucreleri karaciger interstisyumunda bulunur. Ek olarak, hepatik hucreler, dogustan gelen bagisIklik icin ickin olan yuzey reseptorlerini eksprese eder. Hepsi birlikte, bir yandan surekli olarak gecen genis bir bagirsaktan turetilmis antijen yelpazesini tolere eden, diger yandan bakteri ve virus gibi patojenlere karsi bir bagisIklik tepkisi olusturma kapasitesini koruyan belirli bir ortamin olusturulmasina katilirlar. Bu toplulugun beslenme antijenlerine karsi bagisIklik toleransli bir ortami nasil korudugu, patojenlere efektor yanit sagladigi ve karaciger transplantasyonunu nasil garanti ettigi sorulari ozellikle ilgi cekicidir. Dahasi, LT’de greft reddi, diger SOT ile karsilastirildiginda nispeten nadirdir. Belirli anatomi, hucre cesitliligi, HLA molekullerinin spesifik ekspresyonu ve surekli antijenik stimulasyonun kombinasyonu, karacigeri benzersiz bir immunolojik yapi haline getirir. Vena portae tarafindan verilen kan, aslinda saglikli karaciger tarafindan tolere edilen beslenme ve diger antijenler acisindan zengindir. Gercekte, pro- ve anti-inflamatuar sitokinlerin bazal seviyeleri sabittir, ancak patolojik kosullar altinda etiyolojiye bagli olarak degisir. Karaciger oncelikle metabolik bir organdir ve bu islev immunolojik reaktivitesini onemli olcude etkiler. Ayrica karbonhidratlarin ve lipitlerin metabolizmasinin ozel bir etkisi vardir. Hepatositler tarafindan absorbe edilerek glikojen ve lipoproteinler olarak toplanirlar. Ayrica, kolesterol, trigliseridler ve diger ara metabolitler, TLR sinyalizasyonunu ve inflammasom aktivasyonunu tetikleyebilir. Nihai sonuc, artan proinflamatuar sitokin salgilanmasi ve ardindan farkli patolojik fenomenin, ornegin karaciger fibrozunun baslamasidir. Baska bir ornek, hepatit B ve C enfeksiyonu sirasinda hepatositlerdeki metabolik varyasyonlarin viral replikasyonu artirabilecegini gostermektedir.Karacigerin Tolerojenik Ortami Hepatositlerle birlikte dendritik hucreler ve makrofajlar da hepatik sitokin regulasyonuna katilir. Oksidatif fosforilasyon, proinflamatuvar mediyator sentezininuyarilmasina yol acan anaerobik glikolize (etkisi Warburg) gecebilir. Suksinat dehidrojenaz ayrica sitokin dengesini etkileyebilir ve yuksek seviyeleri, hipoksi ile induklenen faktor-1’i (HIF-1) ve IL-1β uretimini aktive edebilir. Boylece hucresel metabolizma ve inflamatuar yanit arasindaki dogrudan iletisim icin kanit saglar. IL-1β, saglikli kosullarda uyku, beslenme ve sicakligi duzenleyerek homeostazin kontrolunde onemli bir rol oynar. Patolojik durumlarda IL-1β, pro-IL-1β’nin Kaspaz-1 tarafindan inflammasom yoluyla islenmesi yoluyla inflamatuar yanitin kritik bir aracisidir. Pro-IL-1p’nin biyolojik olarak aktif IL-1b’ye bolunmesinde baska mekanizmalar da yer alabilir. Bunlarin arasinda serin proteaz-notrofil elastaz, proteinaz 3, notrofillerde katepsin G, piroptoz ve nekroptozu takiben kendiliginden IL-1β salinimi vardir. Sasirtici olmayan bir sekilde, NAYKH gibi diger nispeten sIk tibbi durumlarda IL-1β seviyelerinin arttigi bulunmustur. Karaciger Hucrelerinin Tolerojenik Ozellikleri Karaciger hucreleri, farkli karaciger sakinlerinin kendi tolerojenik yaklasimlarina sahip oldugu heterojen bir populasyonu temsil eder. Bununla birlikte karaciger hucrelerinin tolerojenik ozellikleri asagidaki gibidir: Hepatositler Parankimal hepatositler, karacigerdeki en buyuk populasyondur. Metabolizma, toksin notralizasyonu ve glikojen sentezinde yer alirlarlar. Buna ragmen, patern tanima reseptorleri (PRR’ler), adhezyon ve major histo-uyumluluk kompleksi (MHC) molekulleri gibi immun sistemle iliskili molekulleri eksprese ederek immun hucreler olarak da islev gorurler. Sonuncusu, hepatositlerin CD8 + T hucreleri icin antijen sunan hucreler olarak hareket etmelerine ve bunlarin aktivasyonlarini ve proliferasyonlarini tetiklemelerine izin verir. Bununla birlikte, belirli hepatik ortam CD8 + hucreleri icin gerekli hayatta kalma faktorlerini saglamaz ve bunlar hizla aktivasyonla induklenen apoptozise ugrar. Ilginc bir sekilde, inflamatuvar yanita MHC sinif II molekullerinin ekspresyonu ve ardindan CD4 + T hucrelerine antijen sunumu eslik edebilir. Bunlar, yardimci hucrelerin farklilasma durumuna bagli olarak, baglanmamis CD4 T hucrelerinin Th2 farklilasmasina veya onceden farklilastirilmis Th1’in interferon-γ salgilama yeteneginin iptal edilmesine maruz kalabilir. Ayrica- CD4 + T efektor hucrelerinin induklenmis duzenleyici T hucrelerine gecisi saglar. Ergo, karaciger parankimal hucreleri, hem CD4 + hem de CD8 + T hucrelerine yonelik onemli tolerojenik potansiyele sahiptir. Fakat hepsinin birlikte baslatilip baslatilmayacaginin acikliga kavusturulmasi gerekir. Karaciger sinuzoidal endotel hucreleri Karaciger sinuzoidal endotel hucreler(LSEC’ler) retikuloendotelyal sistemin onemli bir parcasidir. Oldukca ozellesmislerdir ve hepatik sinuzoidlerin astarini olustururlar. Karakteristik morfolojileri (bol fenestra) ve kan akisina kalici olarak maruz kalmalari, kan antijenlerini filtrelemelerine izin verir. Immunolojik bir bakis acisindan LSEC’ler, dogustan gelen ve uyarlanabilir bagisIklik arasinda kopru olarak dusunulebilecek, karacigerde yerlesIk antijen sunan hucrelerdir. T hucrelerini etkileyen, stimulasyon altinda proinflamatuar sitokinlerin uretimini, kostimulator molekullerin yukari regulasyonunu ve sitokin salinimini baslatan TLR’lerin ve RIG’lerin ekspresyonu ile kanitlanmistir. LSEC’ler paralel olarak MHC sinif I’in LSEC yuzeyindeki ekspresyonunun gosterdigi gibi profesyonel APC’ler olmamakla birlikte T hucrelerine antijen sunabilir. MHC sinif II ekspresyonu hakkindaki soru, spesifik kosullar altinda, LSEC’ler immun toleransi indukleyen CD4 + T hucrelerine antijenler sunabilmesine ragmen, hala acikliga kavusmamistir. LSEC, tolerans induksiyonuna aktif olarak katilir, ornegin, naif CD8 + T hucrelerinde, ayni kokenli etkilesim, ortak-inhibitor B7-H1’in ekspresyonunu tetikler. Ancak yalnizca LSEC uzerinde ko-stimulator CD80 / 86 molekullerini tetiklemez ve LSEC ile CD8 + T hucre toleransinin induksiyonudur. Kupffer hucreleri Kupffer hucreleri (KC’ler), karacigere yerlesmis makrofajlarin belirli bir alt kumesidir. Parankimal olmayan karaciger hucrelerinin % 35’i ve tum doku makrofajlarinin % 90’i yaklasIk temsil ederler. Sinuzoidlerde bulunurlar, boylece sistematik olarak bagirsaktan turetilmis antijenlere, dolasimdaki bagisIklik hucrelerine ve patojenlere maruz kalirlar. KC’lerin temel islevi patojen oldurmektir ve bununla birlikte, KC’ler copcu reseptorleri, TLR’ler, kompleman reseptorleri ve antikor reseptorleri ile donanmistir. Sitokinler ve kemokin salgilar ve genis bir yelpazede reseptor molekulleri eksprese eder. Dolayisiyla, KC’ler sadece antimikrobiyal oldurmeye katilmakla kalmaz, ayni zamanda bagisIklik aginda aktif bir rol oynar. Birincil islevi antijen sunumudur ve diger es uyarici molekuller ile birlikte T hucrelerini aktive eden MHC sinif I ve sinif II molekulleri ifade ederler. Saglikli kosullarda, KC’ler bagisIklik toleransini, MHC sinif II, B7–1, B7–2, CD40, PD-1 / PD-1 L’nin daha dusuk ekspresyonu ve olasi IL-10, nitrik oksit, TGF- katilimi vb gibi cesitli sekillerde tesvik eder. Diger mekanizmalar, karaciger transplantasyonunda alloreaktif antikorlari absorbe etme ve temizleme yetenegini icerir. Tersine, uyarildiginda, T hucrelerinin ve NK hucrelerinin guclu aktivatorleri haline gelir. Hayvanlar uzerinde yapilan deneylerde modellerinde, greft kupffer hucrelerinin tukenmesi, greft kabulu icin faydali olmustur. KC’lerin cift kilic performansinin ozellikle insanlarda ayrintili olarak arastirilmasi gerekir. Her durumda, mevcut bilgiler, KC’lerin karaciger bagisIklik sistemnin reaktivitesi uzerindeki etkisini acikca gostermektedir. Yildiz seklinde hucrelerKaracigerin Tolerojenik Ortami Hepatik yildiz hucreleri (HSC’ler), bagisIklik fonksiyonu olan baska bir alt kumedir. Bu nispeten kucuk populasyon (karaciger parankimal hucrelerinin % 5-10’u) disse alaninda bulunur, esas olarak retinoid damlaciklarinin ve A vitamininin depolanmasi ve sinuzoidlerdeki kan akisinin duzenlenmesiyle ilgilidir. Saglam karacigerde hareketsiz hucrelerdir ve aktive edildikten sonra miyofibroblasta farklilasirlar ve hepatik fibroz patogenezine katilirlar. Islevlerinin ikinci yonu bagisIklik bastirmadir. Hayvanlarda ve insanlarda yapilan calismalar, bunlarin PD-L1, B7-H7 ve Fas / Fas-L yolaklarinin ekspresyonu nedeniyle tolerojenik kapasiteye sahip etkili antijen sunan hucreler olduklarini gostermektedir. Aktive edildiklerinde, retinoik asit uretimi ile miyeloid turevi baskilayici hucreleri ve Foxp3 + duzenleyici T hucrelerini indukler. Ek olarak, TGF-b, IL-6 vb. boylelikle karacigerdeki immun aracili aga aktif olarak katilirlar. Karaciger dendritik hucreler Dendritik hucreler (DC’ler) profesyonel antijen sunan hucrelerdir. Antijen islemenin ardindan, T hucrelerini aktive ederler ve adaptif immun reaksiyonun kilidini acarlar. Karaciger yerlesIk DCler, kan DH’leri ile karsilastirildiginda farkli populasyondur. CD1c ve CD14 eksprese eden DC’ler kandaki DC’lerin % 95’ini temsil ederken, karacigerde bunlar % 70’tir ve CD141 eksprese edenler % 30’a kadar artar. Bu hucrelerin bagisIklik toleransinin gelisimine nasil katkida bulundugu hala ayrintili olarak belirsizdir. DC’lerin CD80 ve CD86 ekspresyonunu artirarak greft reddini artirabilecegine dair bazi kanitlar olsa da, verici DC’lerin tukenmesini greft reddi takip eder. Bamboat ve ekibi karaciger DC’lerinin daha baskilayici CD4 urettigini gosterin+ CD25 + FoxP3 + T duzenleyici hucreler ve IL-10’a bagimli bir mekanizma yoluyla IL-4 ureten Th2 hucreleri oldugunu bildirmislerdir. LDC’lerin bir baska ozel ozelligi, dusuk endositoz kapasitesi ve T hucrelerini uyarma kapasitesinin zayif olmasidir. Tersine, yuksek seviyelerde immunosupresif IL-10 uretirler. Dalak eslesmeleri ile yapilan karsilastirma onemli farkliliklari ortaya koymaktadir ve bunlar asagidaki gibidir: • Tip I interferonlarin daha dusuk salgilanmasi, • Lipid bazli ikiye bolunmesi • Lipid icerigine bagli antijen sunumu, • Plazmasitoid DC (B220 + ) karaciger DC’nin % 19’unu, ancak dalagin sadece% 5’ini olusturmasi, NK, ILC ve NKT hucreleri Dogal oldurucu hucreler, hepatik lenfositlerin % 30-50’sini temsil eder. Geleneksel NK hucrelerinden farklidirlar ve dogustan gelen lenfoid hucrelere (ILC’ler) daha yakindirlar. Farede NK1.1 (CD161), CD69, CD49a NKp46, TRAIL ifadesi nedeniyle ILCs1’e daha yakindirlar. Hem farede hem de insanlarda bu hucreler, CD49a ve CD69 eksprese ederler, IFN-g ve TNFa salgilarlar, ancak zayif baskilama kapasitesine sahiptirler. Ucuncu alt kume NKT hucreleri, karacigerde iyi bir sekilde sunulur. Farkli alt kumeler farelerde ve insanlarda farkli sekilde sunulur, ancak benzer isleve sahiptir. Bunlar arasinda, immun homeostazi destekler, otoimmun reaksiyonlari kontrol eder, mikrobiyal ve viral enfeksiyonlara ve kansere karsi immun yanitlari kontrol eder. Degismez NKT ve mukozal iliskili degismez T hucreleri (MAIT) ozellikle ilgi cekicidir. Bunlar CD3 + CD4 – CD161 + Va7.2 + hucreleridir, inflamatuar sinyale guclu IFN-g ve granzim B yanitina sahiptir, ancak dogrudan TCR yoluyla uyarildiginda sinirli yanit verir. Bu nedenle, uygun hepatik hucrelerin ikili islevi vardir. Bir yandan karacigerdeki metabolik sureclere katilirlar ve diger yandan bagisIklik aracili reaksiyonlara kendi baslarina ve biyokimyasal reaksiyonlar ile bagisIklik yollari arasinda bir kopru islevi gorerek katilirlar. Karaciger hucreleri, yerel bagisIklik hucreleri ile etkilesime girer ve bu nedenle, surekli bir bagisIklik toleransli ortamin olusturulmasina aktif olarak katilir. Mevcut verileri analiz eden Zheng ve Tian (2019), efektor hucrelerin olumunu ve duzenleyici hucrelerin egitimini karaciger toleransinin gelismesine yol acan temel surecler olarak vurgulamaktadirlar. Ek olarak, hiporeponsivite durumundan sorumlu genis klonal delesyon, klonal anerji, klonal sapma, T hucresi disfonksiyonu / bitkinligi ve egitim vb gibi bir temel immun mekanizma spektrumunu tanimlarlar. ALİNTİ ~ |
|
|
| Konuyu Toplam 1 Üye okuyor. (0 Kayıtlı üye ve 1 Misafir) | |
|
|
Normal
