|
|
22 Mart 2021, 10:31
| #1 |
 |  Bebeklerde Sensorinoral Isitme Kaybi (SNHL) Icin Progenitor Hucre Tedavisi SNHL’li bebekler ve cocuklar arasinda% 23-50’si, Corti organinin gelisimini olumsuz etkileyen bir genetik mutasyonun sonucu olusur. (connexin 26, mutasyon, Waardenburg sendromu, Usher sendromu, Mitokondriyal Bozukluklar, vb.) Diger nedeni de yaygin olarak premature, enfeksiyon (utero veya dogum sonrasi) asiri gurultu veya ototoksIk ilaclara maruz kalma ile karakterize olarak sonradan edinilir. Klinik oncesi ve klinik calismalarda, akut noro-patolojik hasarlari (felc, travmatik beyin hasari, omurilik yaralanmasi, vb.) Takiben mezenkimal progenitor hucrelerin intravaskuler verilmesi ciddi derecede umut vericidir. Bunun yanina sinirli hayvan ve insan verileri, memeli kokleanin onariminin progenitor hucre tedavisinin ardindan mumkun oldugunu gostermektedir. Bu erken sonuclar SNHL icin onarici bir tedaviye cevrilebilirse, isitsel (yeniden) habilitasyonda donusturucu bir ilerleme olabilir. SNHL Tedavisinde Kok hucre Etkinligi Bebeklerde Sensorinoral Isitme Kaybi (SNHL) Icin Progenitor Hucre Tedavisi image description Mezenkimal progenitor hucreleri kullanilan hayvan calismalari, deneysel olarak sagirlastirilmis hayvanlarda ilgi cekici sonuclar saglamistir. Kanamisin ve gurultu ile deneysel olarak sagirlastirilmis NOD-SCID farelerini kullanan Revoltella ve ark. Insan gobek kordonu kanindan turetilen CD-133 + hucreleri ile intravenoz tedaviyi takiben isitsel fonksiyonun iyilestigini bildirmistir. Kordon kani kok hucrelerinin bir kisminin kokleaya ulastigi gosterilmistir. Ayni grup tarafindan yapilan sonraki bir calismada Bettini ve ark. Kemik iliginden veya yag dokusundan turetilen mezenkimal kok hucreler ile kanamisin ile sagirlastirilmis tedavi edilen NOD-SCID fareleri uzerine arastirma yapilmistir. Her iki hucre tipi de hasarli farelerin kokleasinda asilanarak hasarli duyu yapilarinin yenilenmesini saglar. Kokleada birkac hibrit insan-fare fuzyon hucresi bulundu, ancak sac hucrelerinde bulunmadi. Veriler, insan MSC’lerinin dogrudan kayip hucrelerin yerine gecmedigini, ancak rejeneratif potansiyellerini esas olarak parakrin etkiler yoluyla uyguladiklarini gostermektedir. Bir SNHL kobay modeli kullanarak, Choi ve ark. insan gobek kordonu kanindan turetilen mezenkimal kok hucreler ile tedavi edilen hayvanlarin kokleasinda hem fizyolojik hem de anatomik gelisme gostermistir. Distorsiyon urunu otoakustik emisyonlari (DPOAE’ler) azalmis ve isitsel beyin sapi yaniti (ABR) esIkleri, tedavi edilen kobaylarda 40-50 desibel (dB) iyilestirilmistir. Ek olarak, tedavi edilen hayvanlar, kontrol hayvanlarina kiyasla hem sac hucrelerinde hem de spiral gangliyon hucrelerinde bir artis gostermistir. SNHL Tedavisinde Kok Hucre Etkinligine Dair Klinik Kanitlar DaCosta vd. mukopolisakkaridozlu hastalarda miyeloablasyonu takiben kordon kani naklinin SNHL uzerindeki etkisini bildirmistir. Mukopolisakkaridozlar (MPS), glikosoaminoglikositlerin (GAG’ler) parcalanmasindan sorumlu enzimlerden birinde eksIkligin oldugu bir grup lizozomal depo hastaligidir. Hucrelerde ilerleyen GAG birikimi doku ve organ yaralanmalarina neden olur. MPS’li hastalarin cogu, karisIk isitme kaybi ile basvurur. MPS ilerledikce, GAG’ler nazofarenksin dokularinda birikerek sonucta Ostaki borusu fonksiyonuna mudahale eder ve kronik otitis medyaya neden olur. MPS tip 1 ve 2, genellikle SNHL gelistirir ve MPS ile iliskili SNHL’nin kesin etiyolojisi net degildir. Ancak koklea veya koklear sinirde GAG birikimine sekonder edinilmis bir hasara karsi genetik bir konjenital SNHL olabilir.Bebeklerde Sensorinoral Isitme Kaybi (SNHL) Icin Progenitor Hucre Tedavisi MPS’de uzun donemli metabolik duzeltme ve norobilissel duzelme gosteren tek tedavi hematopoietik kok hucre transplantasyonudur. DaCosta’nin serisinde, 30 hastadan 26’sinda MPS 1 ve 2 vardi. Kemik iligi transplantasyonunu takiben, ABR tiklama esigi ortalama olarak 19 dB artti ve 30 hastadan 20’si sensorinoral isitmede bir iyilesme yasamistir. SNHL uzerindeki etki, 25 ayliktan kucukken kemik iligi nakli yapilan cocuklarda daha belirgindi. Transplantasyon icin kullanilan kordon kani allojenikti ve MPS mutasyonlarinin hicbirini tasimiyordur. SNHL Gobek Kordonu Kani Tedavisi Faz 1 denemesinde, siddetli ila derin genetik olmayan SNHL’si olan 6 yasindan kucuk 11 cocuk intravenoz olarak kendi gobek kordonu kani mononukleer fraksiyonu ile tedavi edildi. Denekler, bankanin hasta e-posta portali araciligiyla tek bir ozel kordon kani bankasindan, kordon kani kayitlarindan alindi. Hastalar tedaviden once ve tedaviden 1, 6 ve 12 ay sonra degerlendirilmistir. Degerlendirmeler arasinda fiziksel ve norolojik muayeneler, konusma dili patoloji testleri, odyoloji degerlendirmeleri, difuzyon tensor goruntuleme (DTI) ile 3 Tesla MRI ve laboratuvar testleri yer almistir. Calisma sirasinda hicbir onemli yan etki meydana gelmedi. Deneme boyunca on denek konusma dili patolojisi test puanlarinda beklenen bir iyilesme yasadi. Gelisemeyen tek denek, calisma zorunlu amplifikasyona uymadi ve isitsel sozlu konusma dili terapisini onermistir, bu savunmasiz populasyonda konusma dili terapisinin onemini gostermistir. Tedavi edilen 11 denekten yaklasIk 5’i, olculen uc frekansta tedavi populasyonunda istatistiksel anlamliliga ulasan ABR esIklerinde bir gelisme yasadi. ABR esigindeki iyilesme 15 ila 20 dB arasinda degisiyordur. Kraniyal sinir VIII (Vestibulo-koklear sinir) boyunca sinyal iletiminin gecikmesinde iyilesmeye dogru bir egilim vardi. Hem ABR esIklerinde hem de CN VIII gecikmesindeki gelismeler 1 aylik takip testinde belirgindi ve 12 aylik calisma suresi boyunca kaliciydi. Gecikmedeki hizli ve kalici degisIklik beklenmedi bir durumdur. SNHL icin hUCB tedavisinden once (solda) ve sonra (sagda) yanit veren bir denegin 4000 Hz’de (asagida) temsili odyogramlari (ustte) ve ABR kayitlari. Davranis testindeki (odyogram) gelismeler, ABR kayitlarinda (fizyolojik) bulunan degisIkliklerle eslesir. Kordon kani tedavisinden once ve 12 ay sonra toplanan 3 T MRI verilerini kullanarak, ABR esIkleri tedaviyi takiben ABR esIkleri degismeyen deneklerle karsilastirilmistir. DTI, beyaz cevher yolu butunlugunun ve miyelinasyonun bir belirteci olan fraksiyonel anizotropiyi (FA) olcer. Yanit veren deneklerde isitsel yollar boyunca iyilesme egilimindedir. FA’daki degisIklikler en cok, birincil isitsel korteks olan Heschl girusundaki beyaz maddede belirgindir. Cocuklarda SHNL icin kordon kani mononukleer tedavisinin ardindan Heschl’in girusundaki ilgi alanlarindaki yanit veren (mavi) ve yanit vermeyen (turuncu) denekler arasindaki ortalama fraksiyonel anizotropinin grafiksel temsili cikarilmistir. Veriler, yanit veren deneklerde fraksiyonel anizotropide bir artis oldugunu, ancak yanit vermeyenlerde olmadigini gostermektedir. Fraksiyonel anizotropide bir artis, gelismis beyaz cevher yolu butunlugunu ve muhtemelen birincil isitme korteksinin onarimini gosterir. Bu deneme, otolog intravenoz kordon kani tedavisinin kokleanin onarimini kolaylastirabilecegi kavramini desteklemektedir. Veriler ayni zamanda progenitor hucre tedavisinin ardindan tum isitme yolundaki iyilesmenin meydana gelebilecegini de gostermektedir. Olasi Etki Mekanizmalari Bebeklerde Sensorinoral Isitme Kaybi (SNHL) Icin Progenitor Hucre TedavisiSinirli olmakla birlikte, mevcut veriler, progenitor hucre tedavisinin koklear sac hucrelerinin dogrudan degistirilmesine yol acmadigini, ancak dahili bir onarim makinesinin calismasini sagladigini gostermektedir. Sistemik olarak hareket eden MSC’lerin immunomodulator etkisi ve koklear stroma ve muhtemelen koklear kok hucrelere ulasan ve bunlarla etkilesime giren MSC’lerin lokal etkisi sac hucresi degisimini kolaylastirabilir. Kan beyni ve kan labirentinin engellerini asan ve dogrudan beyin dokusuyla etkilesime giren MSC’leri iceren benzer bir islem, isitme yolunun beyaz madde yollarinin onarimini ve yeniden duzenlenmesini kolaylastirabilir. Bazi infuze edilen mezenkimal progenitor hucreler kan beyin bariyerini gecip kokleaya ulasirken cogunluk bunu yapamaz. Mezenkimal kok hucreler, cogu terminal arteriyolden daha buyuk hucre caplarina sahip oldugundan, infuze edilen MSC’lerin cogu, infuzyondan sonraki dakikalar icinde akcigerlerin kilcal damarlarinda bulunur. Hem insanlarda hem de hayvanlarda, bu hizli pulmoner sIkismayi akcigerlerden klirens ve sonraki saatler ile gunler arasinda karaciger ve dalakta birikme izlenmektedir. MSC’ler tuzaga dusurulduklerinde dolasimdaki sitokinlerde ve bagisIklik sistemi fenotipinde belirgin bir degisIklige neden olur. Ozellikle, insan MSC’lerinin, bir yaralanma bolgesine goc edebildigi ve dokuya ozgu progenitor hucreleri toplayabildigi ve immunomodulator sitokinlerin ve enzimler, kodlama ve kodlamayan RNA’lar ve buyume faktorleridir. MSC’lerin ayrica hem dogustan gelen hem de adaptif immun tepkileri module eden molekuller salgiladigi bilinmektedir. Salgilanan bu molekuller, monositlerin antijen sunan dendritik hucrelere olgunlasmasini inhibe eder. Makrofaj fenotipinde M1’den M2’ye bir kaymayi tesvik eder, B ve T lenfositlerinin proliferasyonunu ve aktivasyonunu inhibe eder ve duzenleyici T lenfositlerin klonal genislemesini tesvik eder. BagisIklik sistemindeki bu kapsamli sistemik degisIklik, sistemik bir parakrin etkisi yoluyla onarimi kolaylastirabilir. Benzer sekilde, MSC’lerin koklear destek hucreleriyle onceden tanimlanmis fuzyonu da koklear destek veya koklear kok hucrelerin sac hucrelerine farklilasmasina izin verebilir. Rejenerasyonun epigenetik duzenlemesi son zamanlarda sac hucresi replasmanina giden olasi bir yol olarak ortaya cikmistir. Heschl’in girusunda bulunan gelismis FA, isitsel korteksin sesten yoksun gorsel kaderden orijinal isitme islevine geri kurtarilmasini temsil edebilir. Bu iyilesme, koklea, spiral ganglion, sekizinci kraniyal sinir ve isitme yollarinin beyaz madde yollarinin onarimina bagli gibi gorunmektedir. Tum bu onarimlar intravenoz mezenkimal kok hucre tedavisi ile kolaylastirilabilir. SNHL, kalici bir duyusal bozukluk ve dunya capinda onemli bir halk sagligi sorunudur. Tedavi edilmeyen ses yoksunlugu, once mudahale eden ve sonra konusma dilinin gelisimini engelleyen isitsel yollarin kalici olarak yeniden duzenlenmesine neden olur. Mevcut tedaviler, hasarli bir kokleanin islevini artirmaktadir ve su anda hicbir onarici tedavi mevcut degildir. Hem klinik oncesi hem de klinik veriler, progenitor hucrelerle tedavinin memelilerde koklear onarim ile sonuclanabilecegini gostermektedir. Ek olarak, cok sinirli veriler, onarim surecinin kokleanin otesine gecerek isitme yollarina ve isitme korteksine uzanabilecegini dusundurmektedir. Bu gelisen arastirma alani, genetik olmayan SNHL icin onarici bir tedavinin gelistirilmesine izin verebilir. ALİNTİ ~ |
| |
| Konuyu Toplam 1 Üye okuyor. (0 Kayıtlı üye ve 1 Misafir) | |
| |
Normal
