|
|
09 Temmuz 2020, 11:22
| #1 |
 |  CAR T Hucreleri: Yapisi ve Kanser Tedavisinde Kullanimi mmun sistemi ileri kanser tedavisi icin kullanmak son yillarda dikkate deger bir potansiyel gostermistir. Kanser tedavisine en umut verici immunolojik yaklasimlardan biri CAR T hucrelerinin istihdam edilmesidir. Bu yazida Car T hucrelerinin ne oldugu yapisi ve kanser tedavisinde kullanimi hakkinda bilgiler bulunmaktadir. Kimerik antijen reseptorleri (CAR), T hucrelerini kanser hucresi hedeflerini tanimak ve yok etmek icin yonlendiren, tasarlanmis T hucresi reseptorleridir. CAR T hucreleri kimerik olarak adlandirilir, cunku bunlar farkli kaynaklardan kaynaklanan parcalardan uretilir. Cocuklarda akut lenfoblastik losemi ve eriskinlerde ileri lenfomalarin tedavisi icin 2017 yilinda FDA tarafindan onaylanan iki CAR T hucre terapisi ile hematolojik malignitelerde klinik etkinlik gosterilmistir. Bununla birlikte, ozellikle kati tumorler icin diger potansiyel tedaviler uzerinde arastirmalar devam etmektedir ve vektor seciminde ileride gelistirmeler yapilmasi ve yan etkilerin onlenmesi gerekmektedir. CAR T Hucrelerinin Yapisi Bir kimerik antijen reseptorunun temel yapisi ektodomain, transmembran domain ve endodomain’den olusur. Ektodomain, zar proteininin sitoplazmaya harici olan ve hucre disi bosluga acik olan bolumudur. Ek alandaki sinyal peptidi veya tek zincirli degisken fragman (scFv), yeni cikan proteini endoplazmik retikulum icine yonlendirir. CAR’in antijen tanima alani, yuksek afiniteli ligandlar yoluyla antijenleri taniyarak islev gorur ve transmembrana bir aralayici ile baglanir. Transmembran domeni, bir hidrofobik alfa sarmal yapisi yoluyla tum kimerik antijen reseptoru icin stabilite saglar. Endodomain, reseptorlerin, daha sonra T hucresine iletilen bir antijen tanima sinyalini aktive etmek icin kumelendigi yerdir. Kanser Tedavisi Icin CAR T Hucreleri Tasarlama CAR T hucre terapisi, hastanin veya donorun kanindan T hucrelerinin toplanmasi seklindedir. Daha sonra, T hucresinin kanser hucreleri uzerindeki spesifik antijenleri tanimasina ve baglanmasina izin veren yuzey reseptorlerini uretmek icin T hucrelerini genetik olarak yapilandirmak icin bir vektor kullanilir. Virusler, yuksek transfer verimleri, genis kullanilabilirlikleri ve cok sayida T hucresine ulasmak icin gereken kisa sureleri nedeniyle gerekli genlerin verilmesi icin ana vektordur. Viral vektorlerin istihdam edilmesine yonelik bir zorluk, vektor DNA’sinin konakci hucrenin genomuna entegre edilmesinden dolayi DNA mutasyonlarinin potansiyel olarak sokulmasidir. Su anda, bircok uzun vadeli calisma, viral vektorlerin neden olabilecegi gecikmis advers olaylari izlemektedir. Bu nedenle, lipozomlar ve molekuler konjugatlar dahil olmak uzere viral olmayan vektorler de arastirilmaktadir. Tasarlanan T hucreleri daha sonra hastaya yeniden enfekte edilmeden once laboratuvar icinde cogaltilir. CAR T hucreleri, spesifik yuzey antijenini gosteren hedeflenen kanser hucrelerini yok ederken vucut icinde daha fazla cogalabilir. Kanser Tedavisi Icin CAR T Hucrelerinin Mevcut Sinirlamalari CAR T hucre tedavisi hematolojik malignitelerin tedavisinde klinik etkinlik gosterse de, kati tumorlerden elde edilen sonuclar daha az basarili olmustur. Tumor hucrelerinde bildirilen antijen kaybi, benzersiz antijenlerin azalmasina ve kati tumorlerin bagisIklik baskilayici mikrocevresine yol acar. CAR T hucrelerinin diger efektor molekulleri ile birlestirilmesi, kati tumorlerin tedavisi icin ustun bir strateji olabilir. CAR T hucre tedavisinin bir diger onemli sinirlamasi, sitokin salim sendromunun potansiyel uyarimidir. T hucreleri, bagisIklik yanitini yonlendirmek icin haberci gorevi goren sitokinleri serbest birakir. Sitokin salim sendromu sirasinda, enflamatuar sitokinlerin hizli salimi ve daha sonra daha fazla beyaz kan hucresinin aktivasyonu, yuksek ates, dusuk tansiyon ve nobetler gibi ciddi ve bazen olumcul semptomlara neden olur. Bu yan etki, vucutta calisan aktif CAR T hucrelerinin beklenen bir sonucudur. Mevcut CAR T hucre tedavileri, steroid iceren standart destek terapileri yoluyla sitokin salim sendromunu yonetir. CAR T Hucre Tedavisi Kimerik antijen reseptoru (CAR) T hucre terapisi, bazi kan ve lenf sistemi kanser turlerini tedavi etmek icin yeni ve bazi durumlarda oldukca etkili bir immunoterapi seklidir. Bununla birlikte, bu umut verici tedavinin bir bedeli vardir: Ureticiler, tek bir hasta icin bagisIklik hucresi uretimi icin 320.000 Euro’ya kadar ucret almaktadirlar. Alman Kanser Arastirma Merkezi’nden (DKFZ) arastirmacilar, sabit ve degisken maliyetleri belirleyerek, hucresel immunoterapinin, maliyetin yaklasIk onda biri kadar DKFZ gibi bir bilimsel kurumda uretilebilecegini tespit etmislerdir. Birkac yildir doktorlar, belirli tipte kan ve lenf sistemi kanseri olan hastalarda yenilikci bir immunoterapi formu kullanarak onemli bir basari elde etmisler ve tedavi, Malign losemi hucrelerine saldirmada daha etkili hale getirmek bagisIklik hucrelerinin (T hucreleri) hastadan toplanmasini ve vucut disinda degistirilmesini icermektedir. Bunu yapmak icin, arastirmacilar laboratuvardaki hucreleri belirli bir reseptor proteini ile donatmaktadirlar. Bu kimerik antijen reseptoru (CAR), bir protein molekulunu, belirli losemi tiplerinde her kanser hucresi tarafindan olusturulan bir hedef yapi olarak tanir. CAR T hucreleri daha sonra cogaltilir ve hastaya geri gonderilir, burada malign olarak transforme edilmis losemi hucrelerini oldururler ve bazen muhtesem bir basari elde ederler. Akut lenfoblastik T hucre losemisi ve yaygin buyuk hucreli B hucreli lenfoma gibi Hodgkin disi lenfomalari olan hastalari tedavi etmek icin iki ticari CAR T hucresi urunu onaylanmistir. Yalnizca diger tedavi secenekleri basarisiz olursa kullanilir. Tedavi genellikle etkilidir: tedaviden iki yil sonra, hastalarin yuzde 40 ila 60’i nuks etmemistir. Bununla birlikte, bu umut verici ve son derece kisisellestirilmis tedavinin bir maliyeti vardir: Almanya’da, ureticiler bir hasta icin CAR T hucrelerinin uretimi icin 320.000 Euro’ya kadar ucret almaktadir. CAR T hucre tedavisi hala sadece birkac kanser hastasinda uygulanabilir, ancak bu tedavi yaklasimi umarim diger kanser turlerine de yayilabilir. Saglik sistemleri tarafindan, hasta sayisindaki bu potansiyel artisin maliyetlerini karsilayamayacagi konusunda kaygi duyulmaktadir. Buyuk ilac sirketleri tarafindan gelistirilen iki CAR T hucre urunune alternatif olarak, DKFZ dahil olmak uzere bircok arastirma kurumu, terapotik hucreleri kendileri uretmeyi ummaktadirlardir. Ilk kez, saglik ekonomisti Schlander, immunolog Stefan Eichmuller ve DKFZ’deki arastirmacilar ekibi, bir akademik kurumun CAR T hucre terapileri uretiminde katlandigi maliyetleri ayrintili olarak listelemislerdir. Sabit ve degisken maliyetler, ozel egitilmis laboratuvar personeli icin temiz bir oda, laboratuvar malzemeleri, ekipman ve tum maaslar ile ucret disi iscilik maliyetlerinin ayarlanmasini icermektedir. Beklendigi gibi, hesaplanan maliyetler buyuk olcude hucreler icin tam otomatik uretim sisteminin kapasite kullanim oranina baglidir. Arastirmacilar, hesaplamalarini 18 CAR T hucre urunu ile makinenin yillik maksimum kapasite kullanim orani da dahil olmak uzere farkli senaryolara dayandirmislardir. Bu kosullar altinda DKFZ, bir hastayi 60.000 EUR’dan daha dusuk bir fiyata tedavi etmek icin bir CAR T hucre urunu uretebilir. “Bu sirketlerin ucretlerinin sadece beste biri kadar olacak. Ve bu maliyetleri onemli olcude daha da azaltabiliriz,” diyen Michael Schlander, otomatik uretim makinelerinin bircogunun, ayni anda calisilabilecegini belirtmektedir. Kimerik reseptor icin genleri transfer etmenin alternatif bir yontemi, uretim maliyetlerini mevcut ticari fiyatin onda biri kadar 33.000 Euro’ya kadar dusurebilir.Analiz lisans ucretlerinin maliyetini hesaba katmamistir. Michael Schlander ve Stefan Eichmuller, bu calismanin imalat sirketlerini de CAR T hucre terapileri icin mevcut fiyatlandirma politikalarini gozden gecirmeye tesvik edecegini umduklarini belirtmektedir. 👍 2 |
| |
| Konuyu Toplam 1 Üye okuyor. (0 Kayıtlı üye ve 1 Misafir) | |
| |
Ağaç şeklinde