|
|
Akciger Kanserinde (LC) Kucuk RNA Ve Kemoterapi Kombinasyonu
Kucuk RNA terapileri, LC’nin buyumesini buyuk olcude etkiler ve bu nedenle hedeflenen RNA kombinasyon terapileri, terapotik tepkiyi iyilestirmek icin kullanilabilir. Nanopartikullerin bir iletim araci olarak kullanilmasi gibi RNA bazli kanser terapotiklerinin kullanimini ve formulasyonlarini gelistirmek icin cesitli cabalar gosterilmistir. Ilginc bir sekilde, nanopartikul bazli uygulama sistemleri sadece kucuk molekullu RNA’lari bozulmadan korumakla kalmaz, ayni zamanda etkili LC tedavileri gelistirmek icin farkli kombinasyonel yaklasimlarin degerlendirilmesini de kolaylastirir. Kemoterapinin anti-anjiyogenez tedavileriyle kombinasyonu, NSCLC’ye karsi etkili bir yaklasimdir. Bu iki farkli hedefleme stratejisinin (anti-anjiyogenez ve kemoterapi) entegrasyonu, tumor vaskulaturunu ve tumor hucrelerini ayni anda hedeflemek icin umut verici bir yaklasimdir. Iki bagimsiz calisma, VEGF siRNA’yi iki farkli kemoterapotik ilacla birlestirmenin faydasini bildirmistir.
Akciger Kanserinde (LC) Kucuk RNA ve Kemoterapi KombinasyonuZhang ve ekibi, hucreye ozgu hedeflemeye sahip lipit-kalsiyum-fosfat nanopartikulleri kullanarak VEGF siRNA’yi gemsitabin ile birlestirmenin etkinligini bildirmislerdir. Tek basina gemsitabin veya VEGF siRNA ile karsilastirildiginda, ortak hedefleyen nanopartikullerin sistemik uygulamasi, NSCLC’nin ortotopik fare modellerinin yani sira subkutanoz yanitta iyilesme ile sonuclanmistir. VEGF siRNA ve gemsitabin ile olusan kombinasyon, tumor buyumesinde ve tumor mikrodamar yogunlugunda minimal in-vivo toksisite ile anlamli azalmaya neden olmustur. Benzer sekilde, paklitaksel ve VEGF siRNA’yi kapsullemek icin tripeptid lipidler, sukroz laurat, folat-PEG 2000 -DSPE iceren yeni nanopartikuller kullanilmistir. Bu nanopartikuller, hucre hatlarinda, LC’nin fare modellerinde onemli spesifiklik ve anti-tumor aktiviteleri gostermistir. Ek olarak, bu formulasyonlar gelismis biyoyararlanim gosterirler ve etkili tedavi dozunda bir azalmaya neden olarak toksisiteyi azaltir.
KRAS, NSCLC’li hastalarda en yaygin onkojenik mutasyondur, rekurrens ve kotu sagkalim ile iliskilidir. KRAS mutasyonlari, KRAS’in konstitutif aktivasyonuna yol acar ve bu, mutant K- ras inhibisyonu potansiyelinin NSCLC tedavisi icin olabilecegini dusundurmektedir. SiRNA ve miRNA’yi birlestiren yaklasim, LC’deki onkojenik KRAS ve diger onkojenik mutasyonlarla ayni anda mucadele etmek icin yenilikci terapotik firsatlar saglar. Onkojenik KRAS’i dusurmek ve asiri miR-34a (p53 ile duzenlenen tumor baskilayici miRNA) ifade etmek icin siRNA’yi iceren lipit bazli polimerik nanopartikul, akciger kanserinde umut verici terapotik etkiler gostermistir. Ek olarak, sisplatin ile kombinasyon halindeki bu ikili NP (miR-34a / siKras), tek basina sisplatin ile karsilastirildiginda daha buyuk etkinlik gostermis, bu da miR-34a / siKras kucuk RNA tedavisinin LC tedavisini iyilestirmek icin geleneksel kemoterapotik yaklasimlarla birlestirilebilecegini dusundurmustur. Ayrica, anti-mutant KRAS siRNA yuklu hibrid nanopartikullerin (AKSLHN’ler) KRAS’i hedefledigi ve bir fare akciger kanseri modelinde metastazi engelledigi gosterilmistir.
Benzer sekilde, anti-EGFR tedavilerinin cogu EGFR mutasyonlarini hedeflemeyi amaclar ve EGFR mutasyonunun durumu bu tur tedavilerin kaderini belirler. TK inhibitorleri ile kombinasyon halinde, siEGFR apoptozu indukler ve NSCLC hucre buyumesini azaltir. Son zamanlarda, EGFR-TK’lerin bir siRNA havuzu tarafindan susturulmasi ve tumor hedefli nano yapili lipid tasiyicilar kullanilarak ayni anda paklitaksel verilmesi, monoterapi veya hedefsiz tedaviye kiyasla artmis doku dagilimi ve antikanser etkileri ile sonuclanmistir. Calismalar, miRNA’larin EGFR mutasyona ugramis NSCLC tumorlerinde TK inhibitorunun direncine katkida bulundugu bulunmustur. MiR-146b-5p ekspresyonu, EGFR TK inhibitorune direncli hastalara kiyasla, tedavi almamis hastalarin plevral akintisinda daha yuksek cikmistir. Direncli hucrelerde miR-146-5p’nin asiri ekspresyonu, EGFR TK inhibitorlerine duyarliliklarini arttirmistir. Hem EGFR’ye bagimli hem de bagimsiz sekilde osimertinib direncli primer kanser hucrelerinde benzer gozlemler fark edilmistir.
Mekanik olarak miR-146b-5p, NF-B’yi ve ilgili sitokin uretimini (IL-6 ve IL-8) asagi regule ederek interlokin 1 reseptoru ile iliskili kinaz 1’i (IRAK1) hedefler. Bu nedenle miR-146b-5p, EGFR TK inhibitor direncini duzenleyen IRAK1 / NF-B sinyalini hedefleme potansiyeline sahiptir ve TK inhibitorleri ile iliskili direncle mucadeleye yardimci olabilir. MicroRNA-506 (miR-506), LC dahil olmak uzere bircok kanserde bir tumor baskilayici olarak islev gorur. Haque ve ekibi, erlotinibe direncli NSCLC hucre hatlarinda miR-506-3p ve Sonic Hedgehog (SHH) sinyal yolunun asagi regulasyonunu bildirmislerdir. MiR-506-3p’nin asiri ekspresyonu, SHH sinyal yolunu inhibe etmis ve epitelden mezenkimal gecise module edilmistir. Bu calisma, SHH yolunu EGFR TK inhibitorune direncli EGFR mutasyona ugramis LC hucre cizgilerinde miR-506-3p’nin yeni bir terapotik hedefi olarak tanimlanmistir.
NSCLC hucre dizilerinde ve tumor dokularinda azalmis bir miR-3180-3p ekspresyonu fark edilmistir. MiR-3180-3p’nin ekzozom aracili iletimi, catal kafa kutusu P4 (FOXP4) araciligiyla NSCLC hucrelerinin proliferasyonunu ve metastazini azaltmistir. FOXP4, EGFR mutasyona ugramis LC icin onemli bir hedeftir ve pulmoner gen ekspresyonunun duzenlenmesinde rol oynar. Bu, LC’de potansiyel bir tedavi secenegi olarak FOXP4 ile iliskili yolaklar icin miRNA aracili bir hedefleme yaklasimi olasiligini ortaya koymaktadir. miR-139-5p’nin NSCLC hucrelerinde sisplatin duyarliligini uyardigi gosterilmistir. MiR-139-5p ekspresyonu, komsu normal dokuya kiyasla NSCLC’de asagi regule edilmis ve azalmis ekspresyon, sisplatin direnci ile iliskilendirilmistir. MiR-139-5p’nin asiri ekspresyonu sisplatine karsi artmis duyarlilikla sonuclanmis, hucre proliferasyonunu inhibe etmis ve Homeobox proteini Hox B2 (HOXB2) ve PI3K-AKT-kaspaz-3 eksenini module ederek apoptozu induklemistir.Akciger Kanserinde (LC) Kucuk RNA ve Kemoterapi Kombinasyonu
ASO’lar, VEGF cogu insan tumorunde anjiyogenezin anahtar aracidir, tumor nuksu, metastaz ve NSCLC’nin kotu prognozu ile iliskilidir. NSCLC’de antikorlar ve kucuk molekullu inhibitorler dahil VEGF ve VEGF reseptoru (VEGFR) icin cesitli hedefli tedaviler degerlendirilmistir. Bevacizumab, rezekte edilemeyen, tekrarlayan, lokal olarak ilerlemis veya metastatik NSCLC icin birinci basamak tedavi olarak onaylanmis VEGF-A’ya karsi rekombinant insanlastirilmis bir monoklonal antikordur. Kemoterapi ile bevacizumabin birlestirilmesi NSCLC’de genel sagkalimi iyilestirmesine ragmen, VEGF inhibitorleri kisa bir yari omre ve cok sayida yan etkiye sahiptir. Son zamanlarda siVEGF yoluyla tumor anjiyogenezinin hedeflenmesinin metastatik NSCLC’de etkili bir strateji oldugu gosterilmistir. Ayrica, katyonik lipozomlar kullanilarak siVEGF ve etoposidin birlikte uygulanmasi, tumor buyumesini ve metastazi monoterapiden daha etkili bir sekilde inhibe etmistir. Ayrica, LINC00173.v1’e karsi ASO, akciger skuamoz hucre karsinomunun buyumesini azaltmis ve VEGFA ekspresyonunu module ederek in vivo cisplatine duyarliligi arttirmistir.
Ribonukleotid reduktaz buyuk alt birimi (RRM1), deoksiribonukleotid sentezi icin gerekli oldugundan DNA sentezinde rol oynayan anahtar bir enzimdir ve RRM1’in asiri ekspresyonu LC ile iliskilidir. RRM1 genini (Ad-shRRM1) hedefleyen adenoviral vektor temelli kisa sac tokasi siRNA, gemsitabine duyarliligi artirmii, Ad-shRRM1 ve GEM ile kombinasyon tedavisi, LC’de monoterapiye kiyasla anlamli olcude daha iyi inhibitor etkiler gostermistir. Bcl-2 iyi bilinen bir onkojendir, SCLC’nin cogunda yuksek oranda eksprese edilir ve kemoterapotik dirence katkida bulunur. Paklitaksel ile birlikte bir Bcl-2 ASO olan G3139, kemo-refrakter KHAK hastalarinda iyi tolere edilmistir. Ayrica, karboplatin ve etoposid ile kombinasyon halinde G3139, SCLC hastalarinda umut verici sonuclar gostermistir. Bununla birlikte, karboplatin ve etoposid ile kombinasyon halinde Bcl-2 ASO’lar (Oblimersen) icin randomize bir Faz II Calismasi, ileri evre KHAK hastalarinda klinik sonucu iyilestirmedigi bulunmustur. Telomeraza karsi baska bir oligonukleotid (Imetelstat), ilerlemis NSCLC hastalarinda progresyonsuz sagkalimi iyilestirmede basarisiz olunmustur. Clusterin (Apolipoprotein J), NSCLC hastalarinda oldukca fazla eksprese edilen bir saperon proteinini kodlar. Sisplatin ve gemsitabin ile kombine klusterine ikinci nesil bir ASO olan custirsen (OGX-011) ile ilgili bir Faz I calismasi, evre IIB / IV KHDAK olan hastalarda umut verici bir yanit gostermistir.
AXL, NSCLC hastalarinin tumor dokusunda asiri eksprese edilir ve kotu sagkalim ile iliskilidir. Buyume tutukluguna ozgu protein 6 (GAS6), AXL’nin yuksek afiniteli bir ligandidir. Gas6 / AXL sinyal yolu, tumor buyumesi, metastaz, invazyon, anjiyogenez, ilac direnci ve immun regulasyon ile iliskilidir, bu da AXL’yi NSCLC dahil cesitli kanser tedavileri icin potansiyel bir hedef haline getirir. Son zamanlarda, bir EGFR hedefleyen antikor -fonksiyonellestirilmis jelatin nanopartikul (GAb) ve kovalent olarak konjuge AXL siRNA iceren nanoyapi (GAbsiAXL) kombinasyonuyla ilac uretilmistir. Bu ilacta artan direncli NSCLC hucreleri hucre ici icsellestirme, gelismis siRNA stabilitesi ve tumor baskilayici P53 ekspresyonu icin daha yuksek potansiyel gostermistir. Ayrica, EGFR inhibitoru (erlotinib) ve GAbsiAXL kombinasyonu sinerjistik olarak apoptozu arttirmis ve kanser hucresi gocunu inhibe ederek, kemoterapilerin kombinasyonunda AXL’nin RNA bazli inhibisyonunun NSCLC’de faydali olabilecegi bulunmustur.
Survivin bircok kanserde asiri eksprese edilir, kanser kok hucreleri ve tumor bakimi icin gerekli olan cesitli yollari duzenler. Bu nedenle, kanser terapotikleri icin son derece cekici bir hedeftir. Survivin siRNA icin cisplatin ile kombinasyon halinde lipit ile modifiye edilmis platin turevi bazli nanopartikul iletim sistemi, kemo-direncli LC modelinde iyilestirilmis terapotik etkinlik sergilemistir, bu da survivine karsi RNA terapotiklerinin umut verici bir yaklasim oldugunu dusundurmektedir. Cisplatin ile kombine edilmis si-RNA (PPGS / si-survivin poliplex) kullanilarak survivinin poliglutamattan turetilmis firca polimer bazli susturulmasi, ilaca direncli LC hucreleri uzerinde sinerjistik sitotoksIk etkiler gozlenmistir.Akciger Kanserinde (LC) Kucuk RNA ve Kemoterapi Kombinasyonu
Ayrica, MDR1’e (siMDR1) ve survivin’e (si-Survivin) karsi ikili siRNA’lar iceren pH bazli bir poliglutamat firca polimeri (DMA-mPEG-b-PG-g-spermin, DPPGS), cisplatine duyarliligi artirmistir. Bu kombinasyon, coklu ilaca direncli (MDR) NSCLC’nin ustesinden gelmek icin umut verici bir yaklasim gibi gorunmektedir. Ilginc bir sekilde, survivin ayrica immunoterapi ve asi gelistirme icin potansiyel bir aday olarak arastirilmaktadir. Birinci nesil bir ASO olan Aprinocarsen, insan PKC mRNA’yi hedefleyen ve PKC ekspresyonunu inhibe eden bir fosforotioat oligonukleotiddir. NSCLC’de aprinocarsen, tek bir antikanser ajan olarak veya cesitli kemoterapotik ajanlarla kombinasyon halinde kapsamli bir sekilde arastirilmistir. Kemoterapi ile kombinasyon halinde aprinokarsen, erken faz calismalarinda umit verici aktivite gosterirken, faz III calismalarda daha yuksek toksisite bildirilmistir. Benzer sekilde, SCLC’de oblimersen, tek basina veya kemoterapi ile kombinasyon halinde fayda gostermede basarisiz olmustur.
Karboplatin ve pemetrekset arti apatorsen, ASO’yu hedefleyen bir Hsp27 mRNA veya plasebonun etkinligini degerlendiren bir faz II klinik arastirmanin sonucu hicbir ek toksisite gostermemistir. Ancak, daha once tedavi gormemis metastatik nonskamoz KHDAK hastalarinda herhangi bir iyilesme gozlenmemistir. Tedavi ve taninin yani sira miRNA’lar immunoterapi direncinde de rol oynar. Anti-PD1 immunoterapi, birinci basamak kemoterapi ile kombinasyon halinde, LC’nin genel sonuclarini iyilestirir. Bununla birlikte, bu rejimin uzun vadeli faydalari, anti-PD1’e direnc nedeniyle sIklikla tehlikeye atilmaktadir. Guyon ve ekibi, son zamanlarda glioblastoma, akciger adenokarsinomu, meme kanseri ve yumurtalik karsinomu gibi farkli kanserlerin T hucresi ve hucre dizilerinden olusan bir hucresel model gelistirmislerdir.
Anti-PD1 ile tedavi edilen hastalardan ve LC fare modelinden alinan uzunlamasina kan ornekleri kullanilmis ve T-hucrelerine anti-PD1 maruziyetini takiben ekzozomal miRNA-4315’in zenginlestigi bulunmustur. Kanser hucre hatlarinin ekzozomal miRNA-4315’e maruz birakilmasi, Bim (bir pro-apoptotik protein) ekspresyonunun inhibisyonu yoluyla kemoterapiye apoptoz direncini induklemistir ve ABT263’un (bir BH3 taklidi) tanitimi bu direnci asmistir. Hasta kan orneklerinin analizi, miRNA-4315 ve sitokrom-c seviyelerinin, hucre olumunu artirmak ve anti-PD1 direncinin ustesinden gelmek icin ABT263 eklemek icin zaman cizelgesini tanimlamaya yardimci oldugu bulunmustur. Bu calisma, anti-PD1 direnci gelistiren LC hastalarinin katmanlasmasinda ekzozomal miRNA-4315’in rolunu ortaya koymus ve immunoterapiyi module etmek icin LC icin miRNA’lari kullanmak icin alternatif bir terapotik secenek saglamistir.
ALİNTİ ~
|