Uyku bozukluklari karmasIk durumlardir ve uyku-uyaniklik duzenlemesi ile klinik durumlarin ayrintili bir korelasyonu vardir. Ancak birkac ornek, bilimsel temel kavramlarini gunluk klinik senaryolarla birlestirmeye yardimci olabilir. Hipokretin -oreksin sisteminin 20 yil onceki ilk tanimindan bu yana, bu sistemin fizyolojik ve patofizyolojik rolunu ve ilac gelistirme potansiyelini arastiran bir literatur ortaya cikmistir. Bu sistemin bozulmasi, uykusuzluk ve narkolepsi gibi patolojik uyku-uyaniklik durumlariyla iliskilendirilmistir.
Hipokretin / oreksin sisteminin diger uyku bozukluklarinda ve diger norolojik bozukluklarla iliskili uykululuk halindeki rolu de bazi arastirmalari hak etmistir. Son sonuclar, kafa travmasi veya ensefaliti olan deneklerin hipokretin seviyelerinin orta derecede ancak onemli olcude azalmis olabilecegini gostermektedir. Guillain-Barré sendromu, Parkinson hastaligi (PD), coklu sistem atrofisi ve diger norodejeneratif bozukluklari olan birkac secilmis denegin de sig hipokretin seviyelerine sahip oldugu bulunmustur. Onemlisi, oreksin merkezi eylemleri, merkezi otonom ag ve endokrin sistemin bolgelerini koordine ederek motive edilmis davranislari, stres tepkisini ve enerji (glikoz)metabolizmasini duzenler, oreksin bu coklu eylemleri yasami surdurmek icin kritiktir.


Bu varsayilan klinik hedefler goz onune alindiginda, secici hipokretin / oreksin reseptoru agonistleri ve antagonistlerinin gelistirilmesinde devam eden bir arastirma vardir. Son zamanlarda suvorexant, uykusuzlugun tedavisi icin ABD Gida ve Ilac Dairesi (FDA) tarafindan onaylanmis ilk hipokretin / oreksin reseptor antagonisti oldu olmustur ve arastirmacilar iyi potens ve farmakolojik secicilige sahip ilk hipokretin / oreksin agonisti uzerine bir cok calisma yayinlamislardir.

Birincil HipersomnilerUyku-Uyaniklik Dongusundeki Bozukluklar ve Neden Oldugu Bazi Sorunlar
Narkolepsi


Daha once belirtildigi gibi narkolepsi, oreksinerjik / hipokretinerjik noronlardaki degisIkliklerle iliskilendirilmistir. 2000 kiside yaklasIk 1 kisiyi etkileyen, gunduz asiri uykululuk, sIklikla ani kas felci ile kosma (kataplektik ataklar) ve uyanikliktan REM uykusuna gecisler ile karakterize, sakatlayici bir norolojik durumdur. Insan narkolepsisi, genetik olarak karmasIk bir hastaliktir ve cevresel olarak etkilenir. HLA’nin insan narkolepsisi ile iliskisi, bir otoimmun kokene sahip olabilecegini dusundurmektedir. Mevcut tedavi stratejileri temelde semptomatiktir ve tatmin edici olmayan sonuclarla karsilanan amfetamin benzeri uyaricilar ve antidepresanlari icerir.
Narkolepsili kopeklerin, oreksin-2 (hypocretin-2) reseptorunde bir mutasyona sahip olduklari bulunmustur. Oreksin peptidinden yoksun farelerde veya oreksin (hypocretin) iceren noronlar, narkolepsinin davranissal ve EEG belirtilerini sergilemistir. Narkolepsili insan deneklerin BOS’ta hipokretin noronlarinin eksIkligi veya cok dusuk seviyelerde (noron sayisinda % 85-95 azalma) ve oreksin-A oldugu bulunmustur. Bu bulgular, oreksin noronlarinin buyuk kayiplarini gosteren narkolepsili deneklerin beyin dokusunun postmortem incelemesi ile desteklenmistir. Oreksin noronlarinin bu buyuk kaybina neyin yol actigi henuz tam olarak belli degil. Bunun tersine, melanin konsantre edici hormon (MCH) noronlarinin sayisi azalmaz, bu da hucre kaybinin hipokretin noronlari icin nispeten spesifik oldugunu gosterir.


Idiyopatik hipersomni
Idiyopatik hipersomni, ani kas felci (kataplektik ataklar) veya uyanikliktan REM uykusuna ani gecisler olmaksizin, ancak bu durumla iliskili bir dopaminerjik ve genel aminerjik bozulma ile gunduz asiri uykululuk ile karakterizedir. Bazi arastirmacilarbu hastalarda dusuk ancak saptanabilir hipokretin seviyelerini tanimlarken bazilari normal seviyeler bildirmektedirler. Bunun yaninda olum sonrasi calismalar henuz mevcut degildir.



Norodejeneratif Bozukluklarda Hipokretin Calismalari
Parkinson hastaligi
Uyku bozukluklari sIklikla Parkinson hastaligi (PD) olan hastalarda ortaya cikar ve hatta motor semptomlarin onune gecebilir, bu sekilde otonomik (motor olmayan semptomlar) ve uyku merkezleri arasindaki merkezi duzeyde yakin iliskiyi gosterir. PH hastalarinin neredeyse yarisinda gunduz asiri uykululuk bildirilmistir. Olum sonrasi beyin calismalarinda, prefrontal korteksteki hipokretin-1 doku konsantrasyonlari bu hastalarda neredeyse% 40 daha dusuktur ve toplam hipokretin noron sayisi kontrollere kiyasla neredeyse yari yariya azalmistir. Hastaligin ilerlemesi ile artan bir MCH noron kaybi da tarif edilmistir.


Coklu sistem atrofisi
Parkinson ozellikleri, serebellar, otonomik ve urogenital disfonksiyon ve kortikospinal bozukluklarla karakterize, etiyolojisi belirlenemeyen progresif norodejeneratif bir hastalik olan multipl sistem atrofisi (MSA) olan hastalarin % 70’inde uyku bozukluklari gorulur. Klinik ozellikler arasinda azalmis ve parcalanmis uyku, asiri gunduz uykululugu, hizli goz hareketi (REM), uyku davranis bozuklugu (RBD), stridor ve uykuda duzensiz solunum yer almaktadir. Bu hastalarda, Benarroch ve arkadaslari, bu hasta populasyonlarinda toplam hipokretin noron sayisinda % 70’e varan azalma buldular ve hipokretin dagilim alaninda bol miktarda glial sitoplazmik inkluzyonlar tanimlanmistir.

BagisIklik Aracili Norolojik Bozukluklar
Guillain-Barré sendromu
Guillain-Barré sendromu, cogunlukla periferik sinir sistemini etkileyen, sIklikla otonom sinir sistemi yetmezligi semptomlariyla da ortaya cikan bir post-enfeksiyoz poliradikulopatidir. Seyrek olmamakla birlikte, bu hastalar ayni zamanda baska hipotalamik rahatsizlik belirtileri de gosterir. Guillain-Barré sendromu, narkolepsinin yani sira surekli olarak tespit edilemeyen hipokretin seviyelerinin gozlendigi tek hastaliktir. En dusuk seviyeye sahip hastalar, tetrapleji ve solunum yetmezligi ile kosan, daha siddetli ve hizli bir hastalik seyrine sahip olma egilimindedir. Guillain-Barré sendromunda hipokretin eksIkliginin veya cok dusuk seviyelerinin altinda yatan mekanizma bilinmemektedir, ancak immun aracili bir hipotalamik disfonksiyon varsayilmistir.


Oreksin ve uyku ile ilgili fiziksel bozukluklar: Kardiyovaskuler hastalik
Neredeyse tum vucut fonksiyonlari, viseral fonksiyonlar uzerinde hassas kontrol uygulayan otonom sinir sistemine (ANS) baglidir. Uyku bozuklugu, yuksek kan basinciyla baglantili olarak sempatik sinir sisteminin aktivitesinin artmasina neden olur ve guclu akut veya uzun sureli uyku bozuklugunun bir sonucu olarak hipertansiyon ve kardiyovaskuler hastalik riskleri artar. Hipokretin / oreksin sistemi ayrica otonom sinir sistemi araciligiyla kardiyovaskuler fonksiyonlarin duzenlenmesine de katkida bulunur. Hipokretin / oreksin noronlari, kardiyovaskuler aktivitenin duzenlenmesinde rol oynayan birkac beyin bolgesine, yani paraventrikuler cekirdek (PVN), cekirdek tractus solitarius ve rostral ventrolateral medulla (RVLM), merkezi otonom agin tum alanlarina yansir.
Hipokretin / oreksin sisteminin asiri aktivasyonu, hipertansiyonun patogenezinde rol oynamaktadir. Oreksin A ve B’nin merkezi olarak uygulanmasinin arteriyel kan basincini arttirdigi ve hayvan modellerinde tasIkardiye neden oldugu gosterilmistir. Tersine, oreksin noronlarindan yoksun oreksin / ataksin-3 transgenik sicanlar, kontrollerle karsilastirildiginda anlamli derecede azalmis sempatik sinir sistemi tonusuna ve daha dusuk sistolik kan basincina sahiptir. Ek olarak, spontan hipertansif sicanlarda (SHR’ler) artmis hipokretin / oreksin seviyelerine sahiptir.


Almoreksantin oral uygulamasi veya intraserebroventrikuler TCSOX229 enjeksiyonlari ile bloke edildiginde, normotansif hayvanlarda arteriyel kan basincini etkilemezken sistolik kan basincinda onemli bir dususe yol acmistir. Bu veriler hipokretin / oreksin hipertansiyon patogenezinde onemli bir rol oynayabilecegini dusundurmektedir. Insanlarda Dauvilliers ve arkadaslari, narkoleptik hastalarda uyku sirasinda periyodik bacak hareketleriyle iliskili daha dusuk kardiyak aktivasyon bildirmislerdir. Bunun barorefleks duyarliligindaki degisIkliklerle iliskili oldugu ileri surulmektedir.
Ayni grup, diyastolik olmayanlarin buyuk bir yuzdesini buldu ve% 64’u diyastolik kan basincinda% 15 dusus noktasina ulasmada basarisiz olmustur. Son veriler, narkoleptik hastalarin gece REM uykusu sirasinda artmis sistolik kan basinciyla birlikte gece vakti dusmeyen bir kan basinci paterni sergiledigini ileri surmektedir. Narkoleptik hastalarda korelmis kardiyak aktivasyon ve uyku ile iliskili kan basinci dususu klinik olarak anlamli olabilir ve potansiyel olarak klinik olarak onemli hipokretin / oreksin eksIkligine atfedilebilen kardiyovaskuler olaylar icin artmis bir riski gosterebilir.
Ozetle, hayvanlar aleminin tamaminda mevcut olmasina ragmen, kesin uyku islevi hala nispeten zordur. Bununla birlikte, hipotalamusa oreksin / hypocretin ve MCH noronlari araciligiyla bu module edici sureclerde onemli bir role sahip olarak uyku duzenlemesinin hayatta kalmak icin temel oldugu aciktir. Bununla birlikte, uyku-uyaniklik dongusu ve bunlarin duzenleyici surecleri ile iliskili ic mekanizmalari belirlemek icin uyku fizyolojisi uzerine daha fazla calismaya ihtiyac vardir.

ALİNTİ ~