 CYP3A5 Enzimi Rolleri ve Genetik Varyantlari
CYP3A5, sitokrom P450 monoksijenazlardan (CYP) biridir. Bunlar, ilac ve toksinlerin cogunu insan vucudundan uzaklastiran enzimlerdir. CYP3A5 enzimi ile CYP3A4 enzimi bircok benzerlik gostermektedir. Bu, klinik olarak kullanilan ilaclarin % 50’sinden fazlasinin temizlenmesine katilabilecegi anlamina gelmektedir. Bununla birlikte, bu enzimle ilgili carpici bir gercek, bircok kisinin aslinda buna sahip olmamasidir. Bu yazida bu enzimin rolleri, gen varyantlari ve bunlarin ilac metabolizmasini nasil etkiledigi hakkinda bilgiler yer almaktadir.
Fonksiyonu
Bu enzim yapi ve islev bakimindan CYP3A4’e cok benzemektedir. Bununla birlikte, CYP3A4’un aksine, aktivitesi insanlar arasinda buyuk farkliliklar gostermektedir ve bircogu aslinda bu enzimin fonksiyonel bir versiyonuna sahip degildir. Enzim cogu Afrikalida ancak birkac Beyazda islevseldir. Bu enzime sahip kisilerde, toplam karaciger CYP3A aktivitesinin % 50’sinden fazlasini temsil etmektedir. Bu enzim metabolize olmaktadir ve bunlar asagidaki gibidir:
• Antihipertansif ilaclar: felodipin ve nifedipin
• Immun baskilayicilar: sirolimus, takrolimus ve sIklosporin A
• Antiemetikler: granisetron
• Antikanser ilaclari: lapatinib ve vinkristin
• TNF inhibitorleri: etanersept
• Kolesterol dusurucu ilaclar: simvastatin ve atorvastatin
• Sakinlestirici midazolam ve alprazolam (Xanax)
• Antibiyotik eritromisin
• Antiretroviral ilaclar: sakinavir
Bulundugu Yerler
Bu enzim cesitli dokularda, ozellikle karaciger, bobrek ve akcigerlerde bulunmaktadir. Bobreklerde onemli bir islev gormektedir ve kan basinci ile iliskilidir.
Sagliktaki Rolleri
Bu enzim bir tumor baskilayici olarak islev gormektedir. Dusuk enzim duzeyleri daha agresif hepatoseluler karsinom (karaciger kanseri), tedaviden sonra daha hizli hastalik nuksu ve daha kotu genel hasta sag kalimi ile iliskili olmaktadir.
Hastaliktaki Rolleri
Bu enzim prostat kanseri hucre buyumesini desteklemektedir. 873 Japon kadin uzerinde yapilan bir calismada, fonksiyonel enzimi olanlar meme kanseri oranlarinda daha yuksek oldugu bulunmustur. 385 denekten olusan bir calismada, fonksiyonel olmayan bir enzim varyanti daha yuksek akut ve kronik losemi oranlari ile iliskili oldugu bulunmustur.
Genetik
Belirli genotiplerin bir kosul veya duzensiz laboratuvar markoru ile iliskili olmasi nedeniyle, bu genotipli herkesin gercekten durumu gelistirecegi anlamina gelmemesi onemlidir. Diger genetik ve cevresel faktorler dahil olmak uzere bircok farkli faktor, aciklanan kosullarin riskini etkilemektedir. Bu enzimin 25’in uzerinde varyanti bulunmaktadir, ancak bircogu islevsizdir. Tamamen islevsel varyant CYP3A5 * 1 olarak bilinmektedir. Fonksiyonel varyantin sIkligi etnik gruplar arasinda onemli olcude farklilik gostermektedir. Fonksiyonel enzim Afrika kokenli bireylerin % 45-94’unde, Beyazlarin % 8-15’inde ve Asyalilarin % 23-40’inda bulunmaktadir. Sadece en az bir CYP3A5 * 1 olan bireylerde buyuk miktarda enzim bulunmaktadir. Bazi CYP3A substratlarini bu enzimi olmayan kisilere gore daha hizli metabolize etmektedir. 1000 den fazla denekten olusan iki calismada, fonksiyonel varyanti tuz duyarli hipertansiyona (yuksek tansiyon) daha yatkin oldugu bulunmustur. Bazi CYP3A5 * 1 tasiyicilari, yaslandikca bobreklerde daha fazla sodyum emmeye meyilli oldugu bildirilmistir. Gelismis bobrek sodyum yeniden emilimi, su kitligi yasayan ekvatoral populasyonlarda bir avantaja sahip olmaktadir. Bu, bu varyasyonun ekvatordan olan cografi mesafeyle neden iliskili oldugunu aciklamaktadir.
CYP3A5 * 1, Avrupalilarda daha dusuk kan basinci ile iliskili iken Afrikalilarda daha yuksek kan basinci ile iliskilidir. 873 Japon kadin uzerinde yapilan bir calismada, fonksiyonel enzime sahip olanlarda meme kanseri oranlari daha yuksek oldugu bulunmustur. Rs776746, enzimin CYP3A5 * 3 olarak adlandirilan en yaygin fonksiyonel olmayan varyantidir. Sahra alti Afrikalilar arasinda sIkligi % 14 ile Avrupa nufusunda % 95’in uzerindedir. 17 calismanin ve 14.500’den fazla katilimcinin meta-analizine gore, bu varyant ozellikle Asya ve Kafkas populasyonlari arasinda daha yuksek akut losemi (ALL), kronik losemi (KML) ve kolorektal kanser oranlari ile iliskili oldugu bulunmustur. 64 cocuk uzerinde yapilan bir calismada, rs776746 olanlarda astim kontrolu gelistigi bildirilmistir. Rs10264272 baska bir fonksiyonel olmayan varyanttir. Afrikalilarda % 7-17 sIk gorulmektedir, ancak Avrupali ve Asyalilarda nadirdir veya hatta hic bulunmamaktadir.
CYP3A5’i Artan/Azaltan Faktorler
CYP3A4’u arttiran veya azaltan bilesIklerin ve faktorlerin CYP3A5 uzerinde ayni etkiye sahip olmasi muhtemeldir. Bununla birlikte, CYP3A4 ile karsilastirildiginda, CYP3A5’i test etmek icin cok daha az arastirma yapilmistir. Bu enzimin aktivitesini degistirmenin klinik onemi tam olarak anlasilamamistir. Teorik olarak, CYP3A5 tarafindan metabolize edilen ilaclarin guvenligini ve etkinligini etkilemektedir. Bu enzimi iceren on calismalar bulunmaktadir. John’s wort (Hypericum perforatum) ve kadin olmak (2 kat) CYP3A5’i artirmaktadir, ayrica Gomisin C ve gomisin G ve Quercetin CYP3A5’i azaltmaktadir. |