| |  Amilin Hormonu Fonksiyonu ve Iliskili Hastaliklar
Diyabet genellikle insulin ile iliskilidir, ancak amilin kan sekerini kontrol etmeye de yardimci olan bir baska onemli hormondur. Diyabetin yani sira, bu hormon Alzheimer, osteoporoz ve bobrek hastaligina da baglidir. Insulin, kan sekeri duzeylerini dengede tutmak icin goz korkutucu bir gorevdir. Ancak, bunu tek basina yapmamaktadir. Adacik amiloid polipeptidi (IAPP) olarak da bilinen amilin, esas olarak pankreas beta hucreleri tarafindan uretilen ve insulin ile birlikte kana salinan bir hormondur. Yemekten sonra pankreas, bu iki hormonu serbest birakarak yukselen kan sekeri seviyesine yanit vermektedir. Serbest birakilan insulin miktari amilinden 20 kat daha fazladir, ancak yeme ve aclik donemlerinde gorulen ayni yukselme ve dusme duzenini takip etmektedir.
Amilin, hayvan arastirmalarina dayanarak beyinde (hipotalamus), akcigerlerde ve bagirsakta da uretilmektedir. Bununla birlikte, bu henuz insanlarda dogrulanmamistir. Kan sekerini kontrol etmenin yani sira, enerji kullanimini, kan basincini ve kemik metabolizmasini kontrol etmede de onemli roller oynamaktadir.
Normal Seviyeler
Laboratuvar sonuclari cogunlukla referans aralik olarak bildirilen ve bazen normal aralik olarak isimlendirilen degerler kumesi olarak gosterilmektedir. Referans araligi, bir grup saglikli insani temel alan laboratuvar testinin ust ve alt sinirlarini icermektedir. Saglik uzmani, sonuclardan herhangi birinin beklenen degerler araliginin disinda olup olmadigini gormek icin laboratuvar test sonuclarini referans degerlerle karsilastirmaktadir. Bunu yaparak, kisi ve saglik uzmani olasi durumlari veya hastaliklari tanimlamasina yardimci olacak ipuclari elde etmektedir.
Laboratuvardan laboratuvara kullanilan ekipman, degiskenlik, teknik ve kimyasallardaki farkliliklar sebebiyle ortaya cikmaktadir. Sonuclar uygulamada biraz aralik disindaysa panik yapilmamalidir ve testi yapan laboratuvara dayali normal aralikta oldugu surece, deger normal kabul edilmektedir. Bununla birlikte, normal testin belirli bir tibbi durumun olmadigi anlamina gelmedigini bilmek onemlidir. Doktor sonuclari kisinin tibbi gecmisini ve diger test sonuclariyla birlikte yorumlamaktadir. Uygulan tek bir test tani koymak icin yeterli sonuclar olmadigi unutulmamalidir. Biraz dusuk / yuksek sonuc tibbi onem tasimamaktadir, cunku bu test genellikle gunden gune ve kisiden kisiye degisIklik gostermektedir. Kan amilin seviyeleri normal olarak genel kan testlerine dahil olmayan ELISA immunoanalizleri ile olculmektedir. 79 kisiyle yapilan bir calismada, saglikli deneklerin normal kan amilin seviyesi 6.95 pmol/L 4.45-9.45 pmol/L araligindadir. Obezite, yuksek tansiyon ve bir aile oykusu insulin direnci seviyeleri amilin yuksektir. Tip 2 diyabetik hastalarda ortalama 8.48 pmol/L (5.67-11.29 pmol/L araliginda) bulunmaktadir.
Fonksiyonlar ve Saglik Faydalari
Amilin kan sekerinin kontrolune yardimci olmaktadir ve duzgun calisirken, vucudun daha az insuline ihtiyac duymaktadir. Glikoz kontrolune 3 ana yolla katkida bulunmaktadir, ancak leptin ve kemik metabolizmasini veya bilis ve beyin fonksiyonlarini gelistirmektedir. Amilin, amilin reseptorlerine baglanarak etkisini gostermektedir. Her amilin reseptoru, kalsitonin reseptorunun (CTR) ve bir veya birkac reseptor aktivitesini degistiren proteinlerin (RAMP’ler) bir kombinasyonudur.
Sindirimi yavaslatma: Beyindeki amilin mideyi, ince bagirsaga (mide / mide bosalmasi) gida hareketini yavaslatmasi icin uyarmaktadir, bu da dolgun ve doygun hissetmeye yardimci olmaktadir. Ayrica, karbonhidratlar midede daha uzun sure kaldiklarinda, glikoza ayrilmaktadir, daha yavas ve yavas yavas emilmektedirler. Diyabet hastalarinda amilin eksIkligine bagli olarak daha hizli mide bosalmasi ve glikoz emilimi bulunmaktadir. Amilinin mide bosalmasini nasil yavaslattigi henuz anlasilamamistir, ancak calismalar vagus sinirin anahtar bir rol oynadigini gostermektedir.
Glukagonun bloke edilmesi: Yemekten sonra amilin, glukagon hormonunun salinmasini baskilamaktadir. Glukagon stres, aclik veya diyabette, kan sekerini karaciger depolarindan kana birakarak yukseltmektedir. Sicanlarda amilin fonksiyonunun bloke edilmesi glukagon seviyelerinin yukselmesine neden olmustur.
Toklugu tesvik etmek: Kisi kendinin dolu hissettiginde yemek yemeyi birakmaktadir. Amilin, beyindeki amilin/kalsitonin reseptorlerini aktive ederek gida alimindan sonra doygunluk faktoru (dolgunluk hissi uyandirir) olarak hareket etmektedir. Yapilan bir calismada, sicanlara amilin enjekte edildikten sonra birkac dakika icinde daha az yiyecek yedikleri tespit edilmistir. Hem saglikli hem de asiri kilolu kisiler uzerinde yapilan cesitli klinik calismalarda, amilin ilaci (pramlintid) ile enjeksiyon gida alimini azaltmistir. Amilin/kalsitonin reseptoru beynin postrema bolgesi adi verilen bir bolgesinde bulunmaktadir ve bu alani kaldirmak amilin etkilerini engellemektedir. Benzer sekilde, amilin blokerini bu bolgeye asilamak, sicanlarda gida alimini arttirmistir. Diger beyin bolgelerini aktive ederek de calisabilse de, kesin mekanizmalar henuz arastirilmamistir. Son olarak, amilin ayrica hayvanlarda gida ile ilgili motivasyon davranislarini azaltmistir, bu da tokluk hissi yaratmanin yani sira gidalarin faydali etkilerini de azalttigini gostermektedir.
Leptin’e duyarliligin artirilmasi: Leptin, acliklari inhibe ederken yag yakimini uyaran yag hucreleri tarafindan uretilen bir hormondur. Bircok obez kisi daha fazla yag hucresine sahip olmaktan yuksek leptin seviyesine sahip olsalar bile leptine direnclidir. 177 obez/asiri kilolu denek uzerinde yapilan bir klinik calismada, tek basina amilin (metreleptin) analogu kilo kaybina neden olmamistir. Bununla birlikte, amilin ilaci (pramlintid) ile uygulanmasi onemli kilo kaybina neden olmustur.
Enerji harcamalarinin ve vucut agirliginin kontrolune yardimci olma: Pankreas, artan vucut agirligiyla orantili olarak amilin salgilamaktadir. Doluluk sinyallerinin (CKK gibi) etkilerini arttirarak yemeyi azaltmaktadir. Bircok hayvan calismasinda, uzun sureli amilin uygulamasi vucut agirligini ve yag kazancini azaltirken, amilin aktivitesini bloke etmek vucut yagini arttirmaktadir. Bu nedenle amilin vucut agirligi dengesine katkida bulunmaktadir. Insanlara benzer sekilde, kahverengi yag dokusu (BAT) sicanlarda toplam enerji kullaniminin kontrolune katkida bulunmaktadir ve amilin BAT aktivitesini arttirmaktadir. RAMP1 proteininin (amilin reseptor ailesinin bir parcasi) artan aktivitesine sahip farelerde vucut agirligi ve yag kutlesi azalmistir, enerji tuketimi ve vucut sicakligi artmistir.
Kemik yogunlugunu korumak: Amilin, kalsitonin hormon ailesinin bir uyesidir ve kemik olusumunu etkilemektedir. Ayrica bilinmeyen bir reseptor yoluyla kemik reabsorpsiyonunu da etkilemektedir. Diyabetik farelerde amilin, kemik yeniden sekillendirme etkileri uygulamistir ve kemik buyumesine yardimci olmustur. Inaktive edici amilin dusuk kemik kutlesine yol acmistir. Farelerde amilin eksIkligi de osteopeniye (dusuk kemik kutlesi ve gucu) neden olmustur. Seks hormonlari, buyume faktorleri veya sitokinler ve amilin, erkek farelerde etkilesime girmektedir ve anormal kemik olusumuna neden olmaktadir. Bu nedenle, amilin eksIkliginin kemik buyumesi uzerindeki etkileri cinsiyete baglidir.
Bilissel islevlerin gelistirilmesi: Insanlarda, dusuk amilin seviyeleri demans ve Alzheimer gibi bilissel kusurlarla iliskilidir. Amilin, daha iyi bir bilissel yetenek ile iliskili olan enerji alimini azaltmaktadir. 370 kisilik bir calismada, amilin ilaci (pramlintid) uygulamasi hafizayi gelistirmistir ve oksidatif stresi azaltmistir. Bununla birlikte, artmis amilin, IL-6 gibi enflamatuar sitokinleri arttirarak Alzheimer’da gorulen kusurlara da katkida bulunmaktadir.
AntipsIkotik etkiler: Sican beyninin belirli kisimlarindaki amilin enjeksiyonlari (kabuklari kabartir) psIkotik davranisi azaltmistir ve amilin reseptorlerinin antipsIkotik ilac gelisimi icin terapotik hedefler olarak potansiyelini dusundurmektedir.
Hem Olumlu Hem de Olumsuz Etkileri
Kan basincini etkileyen CGRP reseptor aktivitesi, amilin kan basinci ve kalp uzerindeki etkilerinin cogundan sorumludur. Sicanlarda amilin enjeksiyonu kan basincini dusurdugu bulunmustur. Bununla birlikte, bu etki insanlarda yapilan 12 aylik bir calismada gorulmemistir. Pramlintid (bir amilin ilaci) kan basincini onemli olcude degistirmemistir. Yuksek tansiyonlu sicanlarda, amilin baglanma yerleri normal sicanlara gore daha yogun oldugu gozlemlenmistir. Bu nedenle amilin ve reseptorleri, yuksek tansiyonun gelismesine veya korunmasina katkida bulunmaktadir.
Olumsuz Etkileri
Plak sekillendirme, amilin kendi kendine birikmektedir ve nihayetinde amiloid plaklar olusturmaktadir. Yuksek amilin seviyeleri, beyin ve omurilikte amiloid olusumunun erken sureclerine katkida bulunmaktadir. Buna karsilik, dusuk amilin seviyeleri amiloid bozukluklarinin gec evreleri ile daha guclu bir sekilde iliskili oldugu bulunmustur. Tip 2 diyabetik sicanlarin beyin dokularinda artmis amilin ve amiloidler bulunmaktadir, bu da beyin fonksiyonlarini ve Alzheimer’i bozmada rol oynamistir. Amiloidlerin incelenmesi zordur cunku insanlardan farkli olarak amilin sicanlarda plak olusturmamaktadir.
Amiline Bagli Hastaliklar
Bazi durumlar genellikle anormal derecede dusuk veya yuksek amilin seviyeleri ile iliskilidir, ancak bu semptom tek basina tani icin yetersizdir. Hangi altta yatan durumun amilin seviyelerini degistirdigini belirlemek icin uzman bir doktorla gorusulmelidir.
Dusuk Amilin Seviyeleri
Azaltilmis kemik gucu/osteoporoz: Amilin, kalsitonin hormon ailesinin bir uyesidir ve kemik olusumunu etkilemektedir. Bu hucrelerin yayilmasini stimule ettigi kemik olusumu ve emilmesine yardimci olmaktadir. Dusuk amilin, daha hafif ve zayif kemikler anlamina gelen dusuk kemik mineral yogunlugu ile iliskilidir. Amilin duzeyi 31 saglikli ve anoreksi olan kadin uzerinde yapilan bir calismada kemik mineral yogunlugunun anlamli sebebidir. 52 saglikli, diyabetik ve osteoporoz hastasinin baska bir calismasinda osteoporoz hastalarinin amilin duzeyleri daha dusuk oldugu bulunmustur. Bu dusuk seviyeler osteoporoz gelisimine katkida bulunmaktadir. Tip 1 diyabet hastalarinda gozlenen kemik kaybi amilin eksIkligi ile iliskilendirilmistir. Amininin eksIk oldugu farelerde de kemik kutlesi daha dusuk oldugu bildirilmistir.
Tip 1 diyabet: Amilin uretimi, tip 1 diyabet hastalarinda pankreasta dusuktur veya bulunmamaktadir. Bunun nedeni muhtemelen vucudun kendi bagisIklik sisteminin tip 1 diyabetlilerde amilin ve insulin ureten pankreas hucrelerini yok etmesidir. Tip 1 diyabetli veya insulin ile tedavi edilen tip 2 diyabetli kisilerde yapilan calismalar, bu kosullarda yemekten sonra amilin hala uretilmedigini bulmustur.
Hem Dusuk Hem de Yuksek Amilin Seviyeleri
Tip 2 diyabet: Tip 2 diyabetteki amilin seviyeleri, hastaligin ilerlemesine baglidir. Onceki evrelerde, seviyeler yuksektir, ancak hastalik ilerledikce ve beta hucreleri basarisiz oldugunda, amilin seviyeleri de dusmektedir. Tip 2 diyabet gelisimi, fazla amilin ile baglantilidir. Diyabet oncesi kisiler pankreasta inflamatuar amiloidler olusturan amilin seviyelerini yukseltmektedir. Bircok tip 2 hastada pankreatik hucre fonksiyonuna mudahale eden amiloin adi verilen amilin kumeleri veya agregalari bulunmaktadir. Bu nedenle amilin asiri uretimi, tip 2 diyabet hastalarinda pankreatik hucrelerin tahrip edilmesinden sorumlu olmaktadir. Tip 2 diyabet hastalarinin % 90’indan fazlasinda pankreaslarinda amiloid birikimi bulunmaktadir. Bununla birlikte, diyabet basladiktan sonra ileri tip 2 diyabetli hastalarin kaninda amilin yetersizdir.
Alzheimer hastaligi: Agrega Amilin (yanlis katlanmis amilin protein kumeleri) kan-beyin bariyerinden beyne gecmektedir. Agrega birikerek iltihaplara sebep olmaktadir ve ayrica Alzheimer hastalarinda amiloid B ile birlikte bulunmustur. Enflamasyon ve amiloid B plak, Alzheimer hastaliginin anahtar isaretleridir. Diyabetli veya diyabetsiz Alzheimer hastaligi olan kisilerde beyin kan damarlarinda ve sinir hucrelerinde amilin birikintileri bulunmaktadir. Bununla birlikte, bir Alzheimer fare modelinde, dusuk amilin seviyeleri ile tedavi, Alzheimer hastaligi gelisimine yardimci olmustur. Hem amilin hem de ilac versiyonu (pramlintid), amiloid plaklar ve beyin iltihabi dahil Alzheimer hastalik belirteclerini azaltmistir, farelerde ogrenmeyi ve hafizayi gelistirmistir. Uzun sureli pramlintid enjeksiyonunun farelerde Alzheimer’e karsi faydali etkileri bulunmaktadir. Ancak bunun nedeni, pramlintidin amiloid plaklari ve azalmis amilin agregasyonu olusturmamasi olmaktadir. Ayrica Alzheimer veya hafif kognitif bozuklugu olan yasli hastalarin, diger saglikli yaslilara gore daha dusuk kan amilin seviyelerine sahip olduguna dair ilk kanitlar bulunmaktadir.
Yuksek Amilin Seviyeleri
Bobrek hastaligi, amilin normal olarak idrarla atilmaktadir ve atilmadiginda, amilin kanda birikmektedir. Bobrek yetmezligi olan hastalarda yuksek kan amilin duzeyleri ve daha fazla amiloid olmaktadir. |