| |  Glukokortikoid Reseptorlerinin Saglik Acisindan Etkileri
Glukokortikoid reseptorleri, hucrelerin disinda, kortizol gibi glukokortikoidlerden sinyaller ileten bir tur reseptorlerdir. Kronik stres ve yuksek CRH nedeniyle zayif glukokortikoid reseptor fonksiyonu kortizol direncine yol acabilir, muhtemelen iltihaplanma, otoimmunite ve kilo alimini artirabilir. Bu yazida Glukokortikoid reseptorleri ve islevlerinin nasil optimize edilecegi hakkinda bilgiler bulunmaktadir.
Yararlari
Stres hormonlari cogunlukla olumsuz etkileri nedeniyle tartisilir. Bununla birlikte, saglikli glukokortikoid reseptor fonksiyonu ve sinyalleri iltihabi azaltabilir, ruh halini iyilestirebilir ve enerji seviyelerini artirabilir. Saglikli reseptor aktivasyonunun temel yararlarindan bazilari asagida tartisilmaktadir.
Enflamasyonu Azaltma
Glukokortikoidler, glukokortikoid reseptoru ile etkilesimleri yoluyla iltihabi azaltabilir. Aktive edildiginde, glukokortikoid reseptoru enflamasyonu sinirlayan proteinleri artirabilir. Bu aktivasyon ayrica yararli antioksidan enzim superoksit dismutazin aktivitesini de arttirabilir. Glukokortikoid reseptorlerinin aktivasyonu, enflamatuar faktorlerin uretiminde bir azalmayi da tetikleyebilir. Glukokortikoid reseptorleri, AP-1 ve NF-KB enflamatuar proteinlerinin aktivitesini sinirlandirarak enflamasyonu azaltir.
Bu etkiler basit degildir ve farkli iltihaplanma nedenleri ve seviyelerinden buyuk olcude farkli olabilir. Guncel kanitlar glukokortikoid reseptor aktivasyonunun daha ciddi immun bozukluklarda inflamasyonu azaltmada etkili olamayabilecegini dusundurmektedir.
Mitokondriyal Sagligin Gelistirilmesi
Bircok steroid ve tiroid hormonu reseptoru hucreleri korumak icin mitokondriyal fonksiyonu arttirir. Glukokortikoid reseptorleri (GR), beyin mitokondrilerini kontrol etmek icin Bcl-2 proteini ile bir kompleks olusturur. Kortikosteron ile tedavi edilen hayvan beyin hucresi kulturlerinde (kortizolun hayvan esdegeri), bir GR / Bcl-2 kompleksi olusur. Kompleks daha sonra mitokondriye gecer ve beyin hucresi dejenerasyonunu onlemeye yardimci olur.
Depresyonun Onlenmesi
Azalan glukokortikoid reseptor fonksiyonu HPA ekseni hiperaktivitesine ve depresif semptomlarin gelismesine de katkida bulunur. Bu hastaliklarin ve davranis degisIkliklerinin olmasini onlemek icin, duzgun calisan glukokortikoid reseptorleri vucudu homeostazda tutar. Baska bir deyisle, glukokortikoid hormonlardan alinan geri bildirimler saglikli insanlarda depresyonun onlenmesine yardimci olmalidir.
Depresyon glukokortikoid direnci ile de guclu bir sekilde iliskilidir, cunku muhtemelen depresyon ve glukokortikoid direncinin her ikisi de kronik stresden kaynaklanmaktadir. Gercekten, glukokortikoid direncini tersine cevirmek bircok antidepresanin calisma yollarindan biridir.
Otoimmun Hastaligin Azaltilmasi
Glukokortikoid reseptorleri, anti-enflamatuar proteinleri arttirir ve bagisIklik sistemini koruyan inflamasyonu onlemeye yardimci olur. Bagirsak icindeki T hucrelerindeki glukokortikoid reseptorleri, bagisIklik aktivasyonunun kontrol edilmesinde rol oynar. Periferik T hucreleri de immunosupresif etkileri icin bu reseptorlere ihtiyac duyarlar.
Cilt Kanserini Bastirma
Cilt kanserinde glukokortikoid hormonlar, hucre temelli bir calismada goruldugu gibi tumor buyumesinin inhibisyonuna, kanser hucresi olumunun uyarilmasina ve tumor hucresi motilitesinin inhibisyonuna neden olabilir. Glukokortikoid reseptorleri, tumor hucresi buyumesini onlemek icin pro-enflamatuar genleri inhibe ederken ayni mekanizmayi kullanir. Glukokortikoid reseptor sinyali, cilt kanserinde onemli bir rol oynayan sIkline bagli kinazi (Cdk4) inhibe eder. Farelerde glukokortikoid reseptoru sinyali, cilt tumoru olusumu icin onemli bir hedef hucre populasyonu olan folikuler epitelyal hucre sayisini da azaltmistir.
Isitme Korumasi
Glukokortikoid reseptorleri ayni zamanda vucudu yuksek seslerle iliskili isitme kaybina karsi korumaya yardimci olabilir. Hayvan calismalari, isitme stresi sirasinda kulakta glukokortikoid reseptorlerinin aktive oldugunu gostermistir. Bu, travmanin neden oldugu isitme kaybini azaltan isitsel beyin sapi esigini azaltir.
Glukokortikoid Reseptor Fonksiyonunu Artan Faktorler
Ilaclar
• Deksametazon (sentetik bir glukokortikoid/steroid ilaci) glukokortikoid reseptorlerine karsi yuksek bir afiniteye sahiptir.
• Secici glukokortikoid reseptor agonistleri ve modulatorleri (SEGRAM), belirli glukokortikoid reseptor mekanizmalarini tetikleyen deneysel ilaclardir. Ancak, halen gelistirilmektedirler ve fazla bilgi mevcut degildir.
• Klomipramin, amitriptilin ve paroksetin gibi antidepresanlar, hucre bazli calismalarda, ozellikle deksametazon ile kombinasyon halinde, glukokortikoid reseptor fonksiyonunu arttirmistir.
Stres Yonetimi
Kronik stres glukokortikoid direncine neden olabilir.
Diger Faktorler
• Farelerde beyaz kan hucresinde (makrofajlar), sitokin IFN-gama glukokortikoid reseptorlerini arttirmistir.
• Ginsenosidler ( ginseng’den ) farelerdeki beyin, akciger ve karaciger hucrelerindeki glukokortikoid reseptorlerinin baglanma aktivitelerini arttirmistir.
• Kronik lityum klorur enjeksiyonu sican beyinlerinde glukokortikoid reseptor uretimini (mRNA ekspresyonu) arttirmistir.
Glukokortikoid Reseptor Aktivitesini Azaltan Faktorler
Dogal Maddeler
• Yuksek B6 vitamini konsantrasyonu glukokortikoid reseptor uretimini bastirirken, eksIkligi vucudun sicanlarda ve hucrelerde glukokortikoidlere karsi duyarliligini arttirmistir.
• Kurkumin, glukokortikoid reseptorunun insan hucrelerinde yapilan bir calismada hucresel uretimi degistirme yetenegini inhibe etmistir.
• Luteolin, insan hucrelerinde hem glukokortikoid hem de progesteron sinyalini durdurmustur.
Ilaclar
• Tibbi dusukler ve acil kontrasepsiyon icin kullanilan bir ilac olan mifepriston, hucrelerde glukokortikoid reseptor aktivitesini azaltmistir.
• Ketokonazol ve mantar enfeksiyonlarini tedavi eden ilgili ilaclar, hucrelerde glukokortikoid reseptor transkripsiyonel aktivitesini inhibe etmektedir.
• RU-43044, depresif farelerde glukokortikoid reseptor aktivitesini spesifik olarak inhibe etmektedir.
Diger Faktorler
Bazi sitokinler glukokortikoid reseptor uretimini azaltabilir. Bunlar arasinda IL-1 alfa, IL-2, IL-13, IFN-alfa, TNF-alfa ve IL-6 yer alir. Glukokortikoid reseptoru ve enflamatuar molekul NF-eachB, birbirlerinin aktivitesini inhibe edebilir. Astimli hastalardan izole edilen hucrelerde, alerjenlere maruz kalma glukokortikoid reseptor duyarliligini azaltmistir. Yakupotu poleni ve kedi kili da hucrelerin glukokortikoidlere (hidrokortizon ve deksametazon gibi) daha az duyarli olmalarina neden olmustur.
Aflatoksin, sarbon ve arsenik gibi toksinler hucrelerde glukokortikoid reseptor aktivitesini azaltmistir. RNA buyumesini durdurmaya ozgu 5 (Gas5), glukokortikoid reseptorlerini bastirmak icin hucrelerde birikir. Otoimmun ve bulasici hastaliklari olan hastalarin kan hucrelerinde duzeyleri daha yuksektir. Gas5, tuzakli RNA glukokortikoid reseptor elemanlari (GREs) ile glukokortikoid reseptor aktivitesini azaltir. Gas5 duzeylerindeki degisIklikler glukokortikoid reseptorlerinin hastaliklar uzerindeki terapotik etkisinin ne kadar olabilecegini etkilemektedir.
Kannabinoid Sistemi
Endokannabinoid sistem beynin ve vucudun yag sinyalizasyon sistemidir. Ek olarak, kenevir THC ve CBD kanabinoid govde (ornegin anandamit) tarafindan uretilen sistem, kannabinoidlerin aktive edilir. Sistemin CB1 ve CB2 olmak uzere iki reseptoru vardir, ancak cogu arastirma CB1 reseptorune odaklanmistir. Normal kosullar altinda, endokannabinoid sinyallesme HPA ekseni aktivasyonunu azaltir. CB1 reseptor sinyali bozuldugunda, HPA ekseni aktivitesini arttirmaktadir.
Endokannabinoid sistem, glukokortikoid geri besleme inhibisyonunun hem kisa hem de uzun geri besleme dongulerine katkida bulunur. Glukokortikoidler, hipotalamus, amigdala ve hipokampusta endokannabinoid aktivitesini uyararak HPA eksenini inhibe etmektedir. Uzun sureli glukokortikoid uygulamasi, endokannabinoid duzeylerini etkilemeden hipokampustaki CB1 reseptor yogunlugunu azaltabilir. |