| |  Glukokortikoid Reseptorleri Nelerdir?
Glukokortikoidler birincil stres hormonlaridir, kortizol ve kortizon iceren bir dogal steroid hormon sinifina aittirler. Ek olarak, prednizon, deksametazon, triamsinolon ve on ile biten digerleri gibi ilaclar sentetik glukokortikoidlerdir ve glukokortikoid reseptorlerini aktive edebilirler. Glukokortikoid reseptorleri hucrelerin yuzeylerinde bulunur. Kortizol veya diger glukokortikoidler ona baglandiginda, reseptorler spesifik proteinlerin uretimini degistirmek (arttirmak/azaltmak) icin hucre cekirdegine gecmektedir.
Kortizol ve diger stres hormonlari stresin tum olumsuz etkileri nedeniyle sIklikla suclanir, ancak bu hikayenin tamami degildir. Vucudun kortizole yaniti, kortizol ve ilgili hormonlari algilayan ozel bir reseptor olan glukokortikoid reseptorune baglidir. Kortizol stresin meydana geldigine dair acik bir isaret olsa da, glukokortikoid reseptoru vucudun bu strese nasil tepki verecegini belirleyen faktordur. Kortizol glukokortikoid reseptorune baglandiginda, bazi stres-tepki proteinlerinin uretiminin artmasina veya azalmasina yol acan bir yolu aktive eder. Glukokortikoid reseptoru tarafindan isaret edilen bu asagi akim ifadesi, hastalik, iltihaplanma ve anksiyete gibi stresin fiziksel etkilerinden gercekten sorumludur.
Glukokortikoid (Kortizol) Direnci
Glukokortikoid reseptoru asiri aktive oldugunda, glukokortikoid hormonlarin etkilerine karsi direncli hale gelir. Bu asiri CRH ve ACTH’ye neden olabilir. ACTH adrenalleri uyardiginda, mineralokortikoidler ve androjenler gibi diger hormonlari adrenallerden salgilayabilir.
Glukokortikoid Reseptor Direncinin Nedenleri
Kronik Stres
Kronik stres, glukokortikoid direncinin ana nedenidir. 350’den fazla saglikli gonullu uzerinde yapilan iki calismada, uzun sureli stres glukokortikoid reseptor aktivitesinin dusmesine neden oldu. Bu, iltihaplanmanin uygun sekilde duzenlenmesine mudahale eder ve uzun sure daha ciddi saglik risklerine neden olabilir.
Steroid Ilaclari
Uzun sureli steroid ilac kullanimi da dokuya ozgu glukokortikoid direncine yol acabilir.
Inflamatuar Konular
Enflamatuar ve otoimmun bozukluklarda oldugu gibi enflamatuar sitokinlere kronik maruziyet, yollari (NF-kB, MAPK ve COX gibi) aktive ederek glukokortikoid reseptor fonksiyonunu inhibe eder.
Mutasyonlar NR3C1 Gen
NR3C1 gen glukokortikoid reseptoru kodlamaktadir. Bu gendeki mutasyonlar glukokortikoid direncine neden olabilir. Ornegin, mutasyon, ailesel veya sporadik primer genellestirilmis glukokortikoid direnci olarak da bilinen Chrousos sendromu adi verilen nadir bir kalitsal hastaliktan sorumludur.
Glukokortikoid Direnci Belirtileri
Asagidaki belirtiler genellikle glukokortikoid direnci ile iliskilidir, ancak tani koymak icin yetersizdir. Belirtilere neden olan altta yatan durumu belirlemek ve sagligin iyilestirmek icin uygun bir plan gelistirmek icin doktorla birlikte karar verilmelidir. Glukokortikoid direnci semptomlari dusuk kortizol semptomlarina benzer. Vucut, CRH ve kortizolu artirarak bunlari telafi etmeye calisir. CRH adrenallerden asiri androjen ve steroid hormon salgilanmasina neden olabilir.
Glukokortikoid direnci ayrica vucudun HPA ekseni disfonksiyonuna ve enflamatuar hastaliklara ve depresyon, yorgunluk, otoimmunite ve tip 2 diyabet gibi durumlara karsi daha savunmasiz olmasina neden olur. Ailesel glukokortikoid direnci olan veya genetik nedenlerden dolayi glukokortikoid direnci olan kisiler asagidaki semptomlardan bazilarindan mustariptir:
• Sinir sisteminde glukokortikoid eksIkliginden kaynaklanan kronik yorgunluk
• Asiri mineralokortikoidlerden (bunlar da glukokortikoid reseptorleri uzerinde etkili oldugundan) yuksek tansiyon, bu da kotu kardiyovaskuler sagliga katkida bulunabilir
• Yuksek ACTH, adrenallerin yuksek miktarda androjen (testosteron ve DHEA) salmasina neden oldugu icin hiperandrojenizm veya kadinlarda PCOS’a benzer belirti ve semptomlar
• Erkeklerde kisirlik
• HPA ekseni disfonksiyonu
Ek olarak, asagidaki kosullar hem ailesel glukokortikoid direnci hem de kronik stresden kaynaklanan kortizol direnci ile iliskilendirilmistir.
Yorgunluk
Glukokortikoid direnci, HPA ekseninin geri besleme inhibisyonunu bozarak islev bozukluguna veya hiperaktivitesine yol acmaktadir. Azalan glukokortikoid reseptor fonksiyonu, proenflamatuar sitokinlerin uretimini de arttirir. Bu haberci molekuller ayrica HPA eksenini daha fazla uyararak disfonksiyon semptomlarini daha da arttirabilir. Enflamasyon, kortizol direncinin yorgunluga neden olabilmesinin bir yoludur. Ayrica, merkezi sinir sisteminde kortizol aktivitesinin olmamasi da katkida bulunabilir.
Depresyon
Depresyon, beyindeki glukokortikoid direnci ile de guclu bir sekilde iliskilidir, cunku muhtemelen her ikisine de kronik stres neden olmaktadir.
Metabolik Sorunlar
Bilimsel bir inceleme, glukokortikoid reseptor aktivitesinin duzensizliginin insulin direncine katkida bulunabilecegi sonucuna varmistir. Bunun nedeni, asiri glukokortikoid reseptor aktivitesinin, kan sekerini arttirarak karaciger glikoz uretiminin baskilanmasini azaltmasidir. Glukokortikoid reseptor sinyali insan dokularinda yag hucrelerinin olusmasina yardimci olur ve ayrica anormal derecede yuksek kan kolesterolune veya trigliserit seviyelerine (dislipidemi) neden olabilir.
Kaslarda glukokortikoid reseptorunun artmis aktivitesi metabolik sendromla (kalp hastaligi, inme ve diyabet riskini artiran bir grup kosul) iliskilidir. Glukokortikoid asiri duyarliligi, tip 2 diyabet icin risk faktoru olmanin yani sira, potansiyel olarak ciddi saglik sorunlari olan insulin direnci ve yuksek tansiyon ile iliskilidir. NR3C1 genindeki mutasyonlar glukokortikoid reseptor hareketini bozdugundan ve doku glukokortikoidlere duyarliligini degistirdiginden, bu konular icin guclu risk faktorleridir.
Kisirlik ve PCOS
Ailesel glukokortikoid direnci olan kadinlar sIklikla akne, sakal, adet duzensizlikleri, yumurtlama sorunlari ve infertilite yasarlar. Polikistik over sendromu (PCOS) olan bircok kadinin kortizol direnci de vardir. Glukokortikoid direnci erkeklerde infertilite ile de iliskilidir.
BagisIklik Yanitlari
Kortizol, bagisIklik tepkilerini deaktive edebilen bir anti-enflamatuar hormondur. Stres makrofajlar gibi bagisIklik hucrelerini kortizole direncli hale getirebilir. Kronik stres bagisIklik sistemini zayiflatabilir ve sizi soguga daha duyarli hale getirebilir. Ek olarak, stres altinda soguk alginligi gelistiren kisilerin belirtileri daha kotudur cunku bagisIklik hucreleri kortizolun inhibisyonuna direnclidir.
Asiri Etkinlestirmeyle Iliskili Kosullar
Asagidaki kosullar asiri glukokortikoid reseptor aktivasyonu ile iliskilendirilmistir. Ancak, cogu calismanin cagrisimsal oldugunu, bir sebep-sonuc iliskisi kurulmadigini unutulmamalidir. Kosullar karmasIk oldugu icin diger genetik ve cevresel faktorler katkida bulunabilirdi.
Kanser
Glukokortikoid reseptorleri, meme kanseri hastalarinda hucre yasamini ve programlanmis hucre olumunu durduran genleri artirmada rol oynar. Bir yuksek glukokortikoid reseptor uretim meme kanseri olan hastalarda kotu prognozla iliskilidir yaklasIk 1400 kadin [uzerine bir calismada]. Glukokortikoid reseptor aktivasyonu, prostat kanseri hucrelerinde tumor buyumesini onlemistir.
Glukokortikoid ve androjen reseptorleri cesitli transkripsiyonel hedefleri paylasir. Androjen reseptoru (AR) sinyali prostat kanserinde tumor olusumunu artirabilir. AR-hedefli tedavi, androjen reseptor fonksiyonunu bloke ederek prostat kanserinin tedavisine yardimci olmak icin kullanilir. Androjen reseptorleri hucre kulturunde inhibe edildiginde, glukokortikoid reseptorlerinin ekspresyonu artar. Glukokortikoid reseptorlerindeki artis, sirayla, paylasilan hedef genlerin ekspresyonunu tesvik eder. Bu paylasilan hedef genler arasinda, tumor hucresi sag kalimini arttiran AR-duzenlenmis sag kalimi arttirici genler bulunmaktadir.
Zayif Kemikler ve Kaslar
Hayvan calismalari, yuksek glukokortikoid reseptor aktivitesinin kemik kaybini ve osteoporozu arttirdigini bulmustur. Arastirmacilar ayrica glukokortikoid reseptor sinyallemesinin hayvanlarda kas kaybina neden olabilecegi sonucuna varmislardir, bu da yuksek glukokortikoid reseptor sinyalinin bu durum icin bir risk faktoru olabilecegini dusundurmektedir.
Alkol Bagimliligi
Alkole bagli sicanlarda, merkezi amigdaladaki glukokortikoid reseptoru sinyali kompulsif icmeye katkida bulundu. Alkole maruz kaldiktan sonra, sicanlarin glukokortikoid reseptor aktivitesi artmis ve HPA islev bozukluguna yol acmistir. Mifepriston, glukokortikoid reseptor aktivitesini bloke eden bir ilactir. Alkole bagimli hastalarda, Mifepriston ile tedavi alkolle tedavi edilen ozlem ve icmeyi azaltmistir. Bulunan sonuclar glukokortikoid reseptor aktivitesinin alkolizmde rol oynadigini dusundurmektedir. Sonuclar su sekildedir:
• PPARGC1B (PGC-1 beta) geni artar glukokortikoid varliginda reseptor aktivitesi glukokortikoid.
• NCOA2, NR3C1’in bir koaktivatorudur ve RWDD3 ile calisarak transkripsiyonel aktivitesini arttirir.
• Glukokortikoid reseptor aktivasyonu, protein-protein seviyesinde dogrudan negatif etkilesim veya MAPK fosforilasyonunun inhibisyonu yoluyla mitojenle aktiflestirilen protein kinazlari (MAPK) inhibe eder. MAPK’lar sitokin kaynakli enflamatuar yanitin anahtar aracilaridir. GR ve MAPK arasindaki negatif capraz konusma inflamasyonu onler.
• Glukokortikoid reseptoru aktivasyonu, lipocortin-1 de dahil olmak uzere, anti-enflamatuar proteinleri kodlayan genlerin transkripsiyonunu artirabilir -1, interlokin 0 ve interlokin-1 alici antagonist.
• Farelerde on kanitlar, glukoz homeostazinin korunmasinda glukokortikoid reseptoru sinyalini icermaktadir.
• Fazla glukokortikoid reseptor aktivitesi, ANGPTL ekspresyonunu ve salgilanmasini arttirarak sistemik dislipidemiye neden olarak yag dokusunda lipoprotein lipaz (LPL) aktivitesinin asiri inhibisyonuna yol acabilir.
• Tekrarlayan dusukler NR3C1’deki bazi polimorfizmlerle iliskilendirilmistir. Ancak, diger calismalar bu sonuclari dogrulayamamistir. |