IRCRehberi.Net- Türkiyenin En iyi IRC ve Genel Forum Sitesi - Endotelin Nedir, Fonksiyonu ve Hastaliklar Uzerindeki Rolu Nelerdir?

Endotelin Nedir?
Endotelin, cok guclu kan damari daralticilari olan peptit hormonlaridir. Kan basincini, kan hucresi uretimini ve hormon salimini kontrol ederek kalp ve kan damarlarinda onemli rol oynamaktadirlar. Endotelinin 3 formu vardir ve bunlar asagidaki gibidir:
• Endotelin-1 (ET-1): Kan damari, beyaz kan ve beyin hucreleri tarafindan uretilmektedir.
• Endotelin-2 (ET-2): Bagirsak hucreleri tarafindan uretilmektedir.
• Endotelin-3 (ET-3): Akcigerlerde, bagirsaklarda ve beyinde uretilmektedir.
Fiziksel etkiler uretmek icin endotelinler iki tip reseptore baglanmaktadir ve bunlar asagidaki gibidir:
• Endotelin reseptoru A (ETA veya EDNRA)
• Endotelin reseptoru B (ETB veya EDNRB)
ET-1 kan akisini azaltmaktadir ve ETA reseptorlerinin aktivasyonu yoluyla bobreklerdeki kan damarlarini daraltmaktadir. Aksine, ETB reseptorleri kan damarlarini genisletmektedir, boylece kan basincini dusurmektedir. Ek olarak, etkili olabilmesi icin endotelin aktif hale getirilmesi gerekmektedir. Bu aktivasyon 2 enzim tarafindan gerceklesmektedir ve bunlar asagidaki gibidir:
• Endotelin donusturucu enzim 1 (ECE1)
• Endotelin donusturucu enzim 2 ( ECE2 )
Ayrica bu endotelin, reseptor ve iki peptidaz enzimi koleksiyonu endotelin sistemini olusturmaktadir.

Hastaliklarda Endotelinler
Endotelin seviyeleri kardiyovaskuler ve genel sagligin bir gostergesidir. Herhangi bir belirti yoksa veya doktor kisiye endiselenmemesini soylerse, dusuk veya yuksek seviyeler bir problemi gostermemektedir. Endotelin seviyeleri bazi hastaliklara neden olmaktadir ve bunlar asagidaki gibidir:
1) Yuksek tansiyon: ET-1 hem insanlarda hem de hayvanlarda yuksek tansiyona neden olmaktadir. Endotelinler ETA reseptorlerine baglandiginda, kan damarlarinin gerilmesine (daralmasina) neden olmaktadir. ETB reseptorlerine baglandiklarinda, bu kan damarlarini gevsetmektedir. Tuz, duyarli hipertansiyonda (yuksek tansiyon) ve orta ila siddetli hipertansiyonda artmis ET-1 seviyeleri gorulmektedir. Bu olgularda endotelin reseptor blokerleri yuksek tansiyonu dusurmektedir. Artan ET-1 seviyelerinin de kan damarlarinin genislemesini (hipertrofisini) arttirmaktadir ve kan damari duvarlari kalinlasarak yuksek tansiyona neden olmaktadir. Bir gozden gecirme arastirmasi, kan damari tumorleri ve siddetli hipertansiyonu olanlarin, tumorun cikarilmasindan sonra azalan ET-1 duzeylerine sahip oldugunu gostermistir.
Pulmoner hipertansiyon: Endotelin-1, guclu bir vazokonstriktor oldugu akcigerlerde yuksek miktarlarda bulunmaktadir. Pulmoner hipertansiyonu (akcigerlerde yuksek tansiyon) olan kisiler, akciger arterlerinde ve kanda daha yuksek endotelin seviyelerine sahiptir. Hipoksiden ( dusuk oksijen seviyeleri) pulmoner hipertansiyonu olan fareler, oksijen seviyeleri normale dondugunde bile akcigerlerde yuksek tansiyona sahip olmaktadirlar. Bununla birlikte, yuksek ET-1 seviyelerine sahip genetik olarak degistirilmis farelerde bu etkiler daha da siddetlidir, bu da endotelinin pulmoner hipertansiyon gelisiminde onemli bir rol oynadigini gostermektedir.
Preeklampsi: Endotelin sisteminin disfonksiyonu, preeklampsinin baslamasina ve gelismesine katkida bulunmaktadir. Preeklampsili hamile kadinlar, hastaligi olmayan hamile kadinlara kiyasla daha yuksek kan ET-1 seviyelerine sahiptir. Anormal olarak gelisirse, plasenta kan damari olusumunu onleyen sFlt-1 faktorleri gibi serbest birakmaktadir. Ayrica bu faktorler preeklampsiye yol acabilecek ET-1 uretimini arttirmaktadir.
2) Agri algisi: Endotelin-1 agri reseptorlerini (nosiseptorler) aktive etmektedir, beyindeki ve omurilikteki yuksek endotelin seviyeleri diger agriya neden olan kimyasallarin etkilerini arttirmaktadir. Bu etkiler ETA reseptoru yoluyla ortaya cikmaktadir. Uyarici ETB reseptorleri, bu reseptorlerin nerede ve nasil aktive edildigine bagli olarak agriyi artirmaktadir veya azaltmaktadir. Disi sicanlar uzerinde yapilan bir arastirma, ET-1’in hem ETA hem de ETB reseptorleri yoluyla isiya bagli agriyi arttirdigini gostermistir. ET-1 orak hucre anemisi, kompleks bolgesel agri sendromu ve kanser gibi hastaliklarla iliskili agrida rol oynamaktadir.
ETA reseptor blokerleri inflamasyonla iliskili agriyi azaltmaktadir. ETB reseptorleri, ETA reseptorlerinin zit etkilerine sahiptir; bu nedenle ETB reseptorlerini aktive etmek agri ve iltihabi azaltmaktadir. Sinir hasari ile iliskili agri gecici olarak ETA reseptor blokerleri ile hafifletmektedir, bu durumda ETA ve ETB reseptor blokerlerinin bir kombinasyonu tek basina ETA reseptor blokerlerinden daha az etkili olmaktadir. Ayrica ETA reseptor blokerlerinin kanserle iliskili agriyi hafiflettigi gosterilmistir.
3) Enflamasyon: ET-1’in asiri uretimi, kan damarlarinda iltihaplanmaya yol acmaktadir. Enflamatuar sitokinler ET-1 uretimini arttirmaktadir. ET-1 daha sonra enflamatuar hucrelerdeki diger enflamatuar sitokinlerin ( TNF-alfa ) miktarini arttirmaktadir. Bu, bu hucrelerin diger beyaz kan hucreleri tarafindan cevrelenmesini ve yutulmasini uyarmaktadir, boylece enflamatuar sureci artirmaktadir. Fareler uzerinde yapilan bir arastirma, ET-1 uretiminin inflamatuar cilt hastaliklarinda da rol oynadigini bulmustur. Kronik ve daha ciddi cilt hastaliklarinda daha yuksek ET-1 seviyeleri bulunmustur. ET-1, cilt iltihaplanmasini arttiran spesifik bagisIklik hucreleri dendritik ve T hucreleri arasindaki etkilesimi degistirmektedir.
4) Kalp hastaligi: Ateroskleroz: Fazla ET-1, kan damari islev bozukluguna ve aterosklerozise yol acabilecek iltihaplanmaya neden olmaktadir. Bir gozden gecirme, aterosklerozlu hastalarda ET-1 duzeylerinin arttigini gostermistir. Ayrica inflamatuar hucreler arterlerin sertlesmesine katkida bulunabilecek ETA ve ETB reseptorlerinin uretimini ve varligini da degistirmektedir. Aterosklerozlu 35 hasta uzerinde yapilan bir calisma, ETA reseptor blokeriyle tedavinin arterlerde plak birikimini yavaslattigini gostermistir.
Kalp yetmezligi: Asiri endotelin seviyeleri kan akisina karsi direnci arttirmaktadir, kan damarlarinin yapisini degistirmektedir ve hepsi de kalp yetmezliginin yaygin semptomlari olan iltihaplanmaya neden olmaktadir. ETA reseptor blokerleri ile tedavi, sol tarafli kalp yetmezligi olan hastalarda sol ventrikulun islevini arttirmaktadir. ET-1, kalp kasi hucrelerinin hayatta kalmasini artirmaktadir. Bununla birlikte, artan duzeylerde, kalbin buyuklugu cok buyuyebilmektedir ve buna hipertrofi denmektedir.
5) Akciger hastaliklari: Endotelinler-1, 2 ve 3, ET-1’in en guclusu olan hava yollarinin daralmasina katilmaktadirlar. Bu, ETB reseptoru ile etkilesim ile kontrol edilmektedir. ET-1, solunum yollarini daraltarak ve akcigerlerdeki iltihaplanmayi artirarak astimda rol oynamaktadir. Ayrica bu iltihaplanma ET-1 seviyelerinde daha fazla artisa yol acarak sorunu daha da kotulestirmektedir. Hem cocuklar hem de astimi olan yetiskinler, ET-1 duzeylerinde anlamli duzeyde yukselme gostermektedir. Akcigerlerde endotelin sisteminin uzun sureli asiri uretimi ve aktivasyonu da pulmoner fibroz yani akciger dokusunun skarlanmasi ve inflamasyonun gelismesinde rol oynamaktadir. ET-1 ve reseptorleri pulmoner tumorlerde ve Endotelin donusturucu enzim pulmoner tumorlerde de bulunmaktadir. Endotelin-1, anjiyogenez yani yeni kan damarlarinin uretimi ile tumor buyumesinde ve hayatta kalmasinda rol oynamaktadir.
6) Kronik bobrek hastaligi: ETA reseptorlerini aktive ederek asiri endotelin hucre hasarina, idrarda fazla proteine, iltihaba ve doku birikmesine bu nedenlerden dolayi kronik bobrek hastaligina neden olmaktadir. Kronik bobrek hastaliginda, glomerullerde (bobreklerin filtre uniteleri) endotelin seviyeleri artmaktadir, bu da bobrek hucrelerinde ve uzun sureli inflamasyonda hasara neden olmaktadir. Ayrica ET-1 hucrelerin cogalmasina, birikmesine, bobregin bloke edilmesine ve islevinin bozulmasina neden olarak bobrek hastaligina sebep olmaktadir. Endotelin sistemi polikistik bobrek hastaliginda da aktive etmektedir.
7) Bulasici hastaliklar: Endotelin sepsis ve septik sok gelisiminde rol oynamaktadir. Bu hastalikta kan damarlarina verilen hasar endotelin seviyelerinin artmasina neden olmaktadir. Bu da hem cocuklarda hem de yetiskinlerde bobrek ve kalp fonksiyon bozuklugu ile iliskilidir ve ayrica endotelin pnomoninin ilerlemesine de sebep olmaktadir. ET-1 uretimi, azalmis oksijen akisi ve akciger enfeksiyonu ile akcigerlerde uyarilmaktadir. 281 pnomoni hastasi uzerinde yapilan bir calisma, ET-1 prekursor peptitlerinde bir artis oldugu bulunmustur, bu da ET-1 seviyelerinin hastalik siddeti ile iliskili oldugunu gostermektedir. Artan ET-1 seviyeleri, bakteriyel menenjit, sitma ve HIV ensefaliti gibi beyin enfeksiyonlarinin gelisiminde de rol oynamaktadir. ET-1’in asiri uretimi, kan-beyin bariyerinin gecirgenliginin artmasi ve beyin hucrelerinin (astrositler) aktivasyonu ile baglantilidir.
8) Diyabet: Kan damarlarini daraltarak ve dokulara oksijen akisini azaltarak ET-1, glikoz kullaniminda azalmaya neden olmaktadir, bu nedenle tip 2 diyabet gelisimine katkida bulunmaktadir. Tip 2 diyabette, ET-1 ve ETA reseptorlerinin aktivitesi artmaktadir. ETA reseptor blokerleri ile tedavi, diyabetli hastalarda problemli kan damari daralmasini duzeltmektedir.
Insulin direnci: Yapilan bir calisma, artan ET-1 uretiminin obezite ve diyabetli hastalarda insulin direncine katkida bulundugunu gostermistir. Endotelin reseptorlerini bloke etmek bacaklarda insulinle uyarilan kan akisinin artmasina ve ayrica kaslarin glikoz emiliminin artmasina neden olmustur.
9) Kanser buyumesi: ET-1 hucre bolunmesini (mitoz) desteklemektedir ve kansere neden olan genleri aktive etmektedir. Ayrica ET-1 kanser hucrelerinde yuksek konsantrasyonlarda bulunmaktadir, akciger, meme, prostat ve kolon kanseri dahil olmak uzere cesitli kanser turlerinin gelisimi ve ilerlemesinde onemli bir hormondur.
Endotelin ekseni, yumurtalik kanserinin ilerlemesinde onemli bir rol oynamaktadir. ETA reseptorlerinin aktivasyonu tumor hucresi buyumesinde, anjiyogenezde artisa yol acmaktadir, kanseri daha invaziv ve tehlikeli hale getiren tumor hucresi olumunu (apoptoz) azaltmaktadir. 5 insan uzerinde yapilan bir calisma, ETB reseptor bloker olan BQ788’in melanom (cilt kanseri) hucrelerinin hayatta kalmasini azalttigini gostermistir. On arastirmanin gozden gecirilmesi, ETA reseptor blokerinin prostat kanserinin tedavisinde etkili olabilecegini gostermistir. Endotelin-1 ve reseptorleri kanserli meme dokusunda normal meme dokusuna kiyasla artmistir. Ayrica malign dokuda benigndan daha yuksek miktarlarda bulunmaktadir. Bu, ET-1’in meme kanserinin ilerlemesine katkida bulundugunu dusundurmektedir. Endotelin donusturucu enzimin (ECE) asiri uretimi de meme kanserinde rol oynamaktadir. ECE seviyeleri yuksek olan tumorleri olan hastalarda tumor nuksu ve metastazi daha yuksektir. Tumorleri ECE duzeyleri dusuk olanlarda sag kalim sansi daha yuksek olmaktadir. ECE inhibitorleri ile tedavi edildiginde ET-1 onemli olcude azalmaktadir ve meme tumorlerinin yayilma olasiligi azaldigi tespit edilmistir. Endotelin-1’in asiri uretiminin, vaskuler endotelyal buyume faktoru ( VEGF ) seviyelerini artirarak meme kanserinde kan damari buyumesine katkida bulundugu gosterilmistir.
10) Beyin hasari: Endotelin seviyeleri ve ETA reseptorleri beyin hasarindan sonra artmaktadir. Bu, beyne kan akisinda azalmaya neden olurken tam iyilesme sansini azaltmaktadir. Bu etki, beyin ve omurilik sivisinda yuksek ET-1 seviyeleri gosteren travmatik beyin yaralanmasi olan cocuklarda da gorulmustur. ET-1, kan damarlarini daraltarak beyine dusuk kan akisina yol acmaktadir ve bu, yaralanmadan sonra en az 5 gun surmektedir.
11) Sistemik skleroz: Sistemik sklerozlu hastalarin kan, cilt ve bag dokusu hucrelerinde artan ET-1 seviyeleri gorulmustur. Bu, bozuklukla iliskili doku ve kollajen (fibrozis) birikmesine neden olmaktadir. Ayrica ET-1 Akt sinyali yoluyla cilt hucrelerinde fazla doku olusumuna ve birikmesine yol acmaktadir, bu da hucrenin hayatta kalmasini ve buyumesini desteklemektedir. ETA ve ETB reseptorlerini bloke eden hipertansiyon tedavisi olan Bosentan, ET-1’in neden oldugu asiri doku uretimini tersine cevirmektedir.
12) Periodontal hastaliklar: Endotelin ayrica periodontal hastalikta da rol oynamaktadir. Agizdaki bircok farkli hucre ET-1 uretmektedir ve seviyeleri, agizdaki bakteriler veya dis eti dokusunda iltihaplanma nedeniyle periodontal hastalikta onemli olcude artmaktadir.
13) Orak hucre hastaligi: Bir gozden gecirme, orak hucre hastaligina kan ve idrarda yuksek seviyelerde ET-1 eslik ettigini gostermistir. Endotelin reseptorlerini bloke ederek buna karsi koymak bobrek hasarini ve idrar semptomlarini onlemektedir, fiziksel agriyi azaltmis ve hastalikla iliskili akciger hasarini onlemistir.

Cinsiyet Farkliliklarinda Endotelin Sistemi Isleyisi
Erkekler daha yuksek endotelin seviyelerine sahiptir ve erkeklerde daha guclu vazokonstriktif etkileri bulunmaktadir. Bu, erkeklerin neden kadinlardan daha ciddi kan basinci problemleri gelistirme olasiligini ve bunlari neden daha erken yasta yakaladiklarini aciklamaktadir. Erkeklerde endotelinin ET-1 ve ETA reseptorlerini aktive etme olasiligi daha yuksektir, oysa kadinlarda ETB reseptor aktivasyonunu daha guclu etkilemektedir. ETB aktivasyonu, yuksek tansiyon gelisme sansini azaltarak hipertansiyonun neden erkekleri daha sIk etkiledigini aciklamaktadir. Kadin cinsiyet hormonlari daha dusuk ET-1 seviyelerine katkida bulunmaktadir. Erkek cinsiyet hormonlarinin artan seviyeleri daha yuksek ET-1 seviyeleri ile iliskilidir.