|
|
15 Nisan 2021, 11:21
|
#1 |
 |
Akciger Kanseri (LC) Tedavisinde ASO’lar
ASO’lar, akciger kanseri (LC) dahil olmak uzere farkli antikanser tedavileri icin genis uygulamalara sahiptir. Akciger skuamoz hucreli karsinomu icin anti-anjiyojenik tedavilerin etkileri sinirlidir ve ters yan etkilerle iliskilidir. Elde edilen son kanitlar, LC ve anti-anjiyojenik stratejilerin gelistirilmesi icin, RNA tabanli tedavilerin potansiyelini yonlendiren tumor ilerlemesi ve VEGF modulasyonunda uzun kodlamayan RNA’larin rolunu ortaya koymustur. LINC00173.v1’in asiri ekspresyonu, skuamoz hucreli karsinom hastalarinda proliferasyon, tumorijenez, vaskuler endotelyal hucrelerin gocu ve zayif genel sagkalim ile iliskili olmustur. LINC000173.v1 miR-511-5p sungerleme yoluyla VEGFA ekspresyonunu yukari duzenler ve ASO’lar kullanilarak LINC000173.v1’in inhibisyonu, tumor buyumesinin azalmasina ve sisplatin duyarliliginin artmasina neden olur. Yakin zamanda yapilan bir calisma, ASO’larin T hucresi tukenmesi ve WNT sinyallemesinde rol oynayan metadherin ekspresyonunu asagi duzenleme potansiyelini gostermistir.
Akciger Kanseri (LC) Tedavisinde ASO'larKilitli nukleik asit (LNA) ile modifiye edilmis ASO’lar kullanan hucre cizgilerinde ve spontan fare modellerinde metadherinin asagi regulasyonu, LC progresyonunu ve metastazi onemli olcude azaldigi bulunmustur. Benzer sekilde miR-21, NSCLC’de en cok farkli sekilde duzenlenmis mikroRNA’lar arasindadir ve hucre buyumesini, cogalmasini, gocunu, istilasini, apoptozunu ve ilac direncini duzenler. Ge vd son zamanlarda miR-21 ekspresyonunu inhibe etmek icin fosforotioat ASO’larin kullanildigini bildirmis, bu ASO’larin NSCLC hucrelerinin proliferasyonunu azalttigini ve kaspaz-8 yolu aktivasyonu yoluyla apoptozu indukledigini bulmustur. KRAS, farkli kanserlerde sIklikla mutasyona ugramis bir gendir ve KRAS’ta aktive edici mutasyonlar, NSCLC dahil olmak uzere insan tumorlerinin % 20’sinde gorulur. KRAS, kanser tedavisi icin oldukca kabul edilen bir hedeftir ve bununla birlikte, mutant KRAS icin farmakolojik kucuk molekullerin gelistirilmesi zorlayici olmaya devam etmektedir. Ayrica tanimlanan inhibitorlerin cogu hala erken evre klinik denemelerdedir. AZD4785, proteinin yani sira mutant KRAS mRNA’yi secici olarak azaltan, yuksek afiniteli bir KRAS mRNA hedefleyen terapotik ASO’dur. RAS-MAPK yollarinin inhibitorlerinden farkli olarak, bu tukenme MAPK yolunun geri bildirim dongusunu etkinlestirmemistir. AZD4785, efektor yollarini asagi regule eder ve mutant KRAS’i barindiran hucrelerin proliferasyonunu secici olarak azaltir. AZD4785’in NSCLC farelerine ksenograftlara ve mutant KRAS barindiran hasta kaynakli ksenograftlara sistemik enjeksiyonu, KRAS ekspresyonunu inhibe etmis ve guclu anti-tumor aktivitesini induklemistir. Bu, AZD4785 ve diger yeni ASO’larin KRAS ve diger mutasyona ugramis onkojenleri tedavi etmek icin yenilikci terapotik yaklasimlar oldugu ileri surulmustur. Wang vd PEG yan zincirleri, DNA omurgasi ve antisens oligonukleotitlerin sarkintilarindan olusan sise fircasi benzeri bir yapi olusturan yeni polietilen glikol (PEG) bagli antisens terapotik oligonukleotitlerin yapimini bildirmistir. Bu formulasyonlar, yuzeyde yuksek yogunlukta PEG’ye sahiptir, bu da ASO’larin DNA ve proteinlerle istenmeyen etkilesimlerini azaltir (enzimatik bozunmadan korur) ve antisens cikintilarinin hedef mRNA ile hibridize olma sansini artirir, boylece protein ekspresyonunu azaltir. Bu calisma, akciger kanserinde bu PEGile ASO’lar tarafindan KRAS hedeflemesi degerlendirilmistir. Bu modifiye ASO’lar, geleneksel sac tokalarindan daha yuksek inhibisyon etkilerine sahiptir ve antisens molekulleri, mutant KRAS (G12C) genini eksprese eden LC hucre cizgisinin proliferasyonunu azaltir. Bu ASO’lar, artmis in vivo tutma suresi gostermis (PEG’nin yuksek biyolojik uyumlulugu nedeniyle), ASO’lar aracili tedavilerin biyofarmasotik etkililiklerini ve ceviri uygulanabilirligini iyilestirmek icin onemli bir stratejiyi temsil etmektedir. Kucuk GTP baglayici protein ailesinin bir uyesi olan 4C (ARL4C) gibi ADP-ribosilasyon faktoru, adenomatoz hiperplazik lezyonlarda (adenokarsinomun onculleri) ve akciger kanserinde sIklikla asiri eksprese edilir. ARL4C hucre proliferasyonunu tesvik eder ve akciger kanseri icin potansiyel bir terapotik hedeftir. Ekspresyonu, farkli histolojik asamalarla (adenokarsinom, minimal invaziv adenokarsinom ve invazif adenokarsinom) dogrudan ve kotu prognozla iliskilidir. ARL4C’yi (ASO-1316) hedefleyen ASO’lar, KRAS ve EGFR mutasyonlarini tasiyan akciger kanseri hucre hatlarinda RAS ile iliskili substrat aktivitesinde azalma gostermistir. Ayrica hucre proliferasyonunu ve gocunu inhibe etmis ve Yes ile iliskili protein-1’in (YAP-1) nukleer ithalatini bastirmistir. Ek olarak, ASO-1316 ortotopik fare modellerinde KRAS ve EGFR mutasyona ugramis akciger kanseri hucre dizilerinin tumor olusumunu azaltmistir. Bu calisma, premalign lezyonlarin baslangicinda, tumor ilerlemesinde ve gelisiminde ARL4C’nin rolunu belirlemis ve mutasyon durumuna bakilmaksizin ARL4C asiri ekspresyonu olan LC hastalari icin ASO-1316’nin potansiyel bir terapotik ajan olarak faydasini gostermistir. Yakin zamanda yapilan bir calisma, deoksiadenozin (dA 40) ile baglanan ASO’larin glukan sizofilan (SPG) ile kompleks olusturabildigini ve ASOs- dA 40 / SPG kompleksinin Dectin-1 (bir glukan reseptoru) tarafindan taninabildigini gostermistir. Bu akciger kanseri hucreleri ve antijen sunan hucreler (APC’ler) uzerinde ifade edilir. KRAS’i hedefleyen ASOs -dA 40 / SPG, Dectin-1 eksprese eden LC hucrelerinde KRAS ekspresyonunu inhibe etmis ve buna bagli olarak hucre buyumesini azaltmistir. Bu ASOs-dA40 / SPG kompleksi, dA 40’in kabiliyetine bagli olarak gemsitabinin sitotoksIk etkisini arttirmistir. Ilginc bir sekilde, icsellestirmeden sonra, bu etkilesim cozulur ve gemsitabin kompleksten kolayca salinir. SPG ve dA40 tasiyan ASO’larin konjugasyonunun gemsitabin ve diger yapisal olarak benzer ilaclar icin potansiyel tasiyicilar olarak hizmet edebilecegi anlamina gelir. ASOs-dA40 / SPG komplekslerinin KRAS’i hedefleme ve gemsitabin etkinligini artirma konusundaki bu ikili yetenegi nedeniyle, bu formulasyonlarin klinik calismalarda degerlendirilmesi ilgi cekmektedir.Akciger Kanseri (LC) Tedavisinde ASO'lar Sinyal donusturucu ve transkripsiyon 3 aktivatoru (STAT3), onkojenik olan ve onkojenik olmayan sinyallesme icin merkezi bir molekuldur. STAT3 asiri ekspresyonu, LC dahil olmak uzere cesitli kanserlerin ilerlemesi ile iliskilidir ve bu da onu kanser tedavisi icin potansiyel bir hedef haline getirir. Etil modifikasyonlarindan olusan gelismis bir ASO olan AZD9150, kucuk molekullu inhibitorler araciligiyla transkripsiyon faktorlerini hedeflemek zor oldugundan STAT3’u hedeflemek icin tasarlanmistir. Klinik oncesi degerlendirmeler, AZD9150’nin STAT3’un ekspresyonunu azalttigi, lenfoma ve LC’nin cesitli preklinik kanser modellerinde belirgin antitumor etkiler sergiledigi bulunmustur. Yaygin buyuk B hucreli lenfoma (DL-BCL) icin bir faz I klinik calismada (NCT01563302), AZD9150 iyi tolere edilmis ve cok onceden tedavi edilmis hastalarin bir alt grubunda etkinlik gostermistir. gunumuzde, AZD9150’nin bagisIklik kontrol noktasi inhibitorleri ile kombinasyon calismalari devam etmektedir. STAT3’un terapotik susturulmasi, STAT3’un hedef bolgelere baglanmasi hedeflenerek de saglanabilir. CS3D, STAT3 hedef genlerinin yanit elemanina karsilik gelen bir sIklik 15-mer oligonukleotid tuzagidir. CS3D tuzagi, EGFR inhibitorune direncli NSCLC hucreleri uzerinde test edilmis, mRNA ve protein seviyelerinde STAT3 hedefli c-MYC geninin asagi regulasyonu ile sonuclanmistir. Ayrica, CS3D hucre proliferasyonunu, kolonizasyonunu inhibe etmis, in vitro apoptozu arttirmis ve in vivo c-MYC ekspresyonu ile birlikte tumor buyumesini azaltmistir. Bu nedenle, STAT3’un RNA bazli oligonukleotitler ile hedeflenmesi, kucuk molekullu kimyasal inhibitorler icin LC icin etkili terapiler gelistirmek icin umut verici bir alternatiftir. Bcl2 ve Akt1’in yuksek ekspresyonu, LC’de buyumeyi, proliferasyonu ve apoptotik kacirmayi tesvik eder ve Bcl2, hem NSCLC hem de SCLC icin potansiyel bir terapotik hedeftir. G3139 ve RX-0201, sirasiyla Bcl2 ve Akt-1’i hedefleyen ASO’lardir, ancak yetersiz olmasi nedeniyle klinik calismalarda sinirli etkinlik sergilemistir. Bu ASO’lar, Gapmer stratejisi ve 5 ‘ve 3′ uclarinda 2′-O-metil modifikasyonlari kullanilarak modifiye edilmistir. Hedefleme ve dagitimi gelistirmek icin, kanser hucresine ozgu lipid nanopartikuller bu modifiye ASO’larla sentezlenmistir. ASO’nun birlikte yuklenmis nanopartikulleri, gelismis koloidal stabilite, daha kucuk partikul boyutu ile yuksek kapsulleme ve daha yuksek hucresel alim sergilemistir. T7-ASO-lipid nanopartikuller, Bcl2 ve Akt-1in LC hucre hatlarinin ekspresyonunu azaltmis, ustun antitumor etkiler sergilemis ve LC ksenogreft tasiyan farelerde genel sagkalimi (OS) iyilestirmistir. In vitro Bcl2 icin gapmer gore G3139 ASO Lipid nano parcaciklarinin aktivitesi de degerlendirilmistir. G3139-GAP (2’-O-metil nukleotidlerle) DOTAP, yumurta PC, kolesterol ve Tween 80 lipid nanopartikullerine dahil edilmis, antikanser etkinligi A549 hucrelerinde ve ksenograft fare modellerinde incelenmistir. Bu bosluk bazli ASO’lar lipid nanopartikulleri, hucre hatlari ve tumorlerde protein duzeyinin yani sira mRNA’daki Bcl2 ekspresyonunu azaltmis, tumor buyumesini inhibe etmis ve OS’yi iyilestirmistir.Akciger Kanseri (LC) Tedavisinde ASO'lar Kendi kendini yenileyen tumor baslatan hucreler (TIC’ler) veya kanser kok hucreleri esas olarak tumorun baslamasina, nuksetmesine ve tedaviye karsi direnir. Glisin dekarboksilazin (GLDC) asiri ekspresyonu ve aktivitesi TIC’leri korur ve muhtemelen NSCLC’nin tumorijenezinden sorumludur. GLDC, pirimidin metabolizmasini ve kanser hucresi cogalmasini duzenleyen glisin ve serin metabolik yolunun onemli bir uyesidir. Ayrica GLDC icin hicbir terapotik molekul mevcut degildir. Ekleme module edici sterik blok ASO’lar, GLDC kodlama transkriptlerinin acik okuma cercevesini bozmak ve anlamsiz aracili bozunmayi induklemek icin ekson atlamayi induklemek uzere olusturulmustur. Bu GLDC sterik bloklar, hucre proliferasyonunu, LC hucre hatlarinin kolonizasyonunu ve NSCLC TIC’lerden turetilmis tumor kurelerini inhibe etmistir. Aday GLDC ASO’lar, farelerde TIC’lerden turetilen ksenograftlarin tumor buyumesini azaltmistir. Genel olarak, bu raporlar, ASO’larin LC icin RNA tabanli terapotik rejimler tasarlama ve gelistirme konusunda umut vaat etmektedir. ALİNTİ ~ |
|
|
|
15 Nisan 2021, 11:23
|
#2 |
 |
Forumun bilgi küpü maşallah:) paylaşım için teşekkürler
|
|
|
|
15 Nisan 2021, 11:47
|
#3 | |
|
|
Alıntı:
|
|
|
|
| Konuyu Toplam 1 Üye okuyor. (0 Kayıtlı üye ve 1 Misafir) | |
|
|
Normal
